Definición

Neoplasias de origen neuroectodérmico o de células pluripotentes con gránulos neurosecretores e inmunohistoquímica positiva (cromogranina, sinaptofisina, enolasa neuronal específica, PGP 9.5). En páncreas, PDX-1 y la proteína asociada al insulinoma-1 son marcadores sensibles y diagnósticamente precisos.

Clasificación y Principios Generales

El término “TNE” no es sinónimo de “carcinoide”. El espectro abarca desde tumores bien diferenciados (indolentes) hasta pobremente diferenciados (altamente agresivos), incluyendo carcinomas de células pequeñas y grandes.

• Pronóstico: Depende del sitio de origen, grado histológico y etapificación TNM.
• Funcionalidad:
  • Funcionales: Generan síntomas por secreción hormonal (ej. serotonina en síndrome carcinoide).
  • No funcionales: Secretan péptidos inactivos (ej. polipéptido pancreático) sin manifestaciones clínicas evidentes.

Tumores Funcionales — Puntos Clave

• Frecuencia: Constituyen una minoría (TNE pancreáticos 10–40%; extrapancreáticos ≈20%). Los TNE funcionales más comunes del intestino medio (G1–G2) suelen ser metastásicos al diagnóstico.
• Síndrome Carcinoide: Caracterizado por diarrea, flushing, taquicardia y broncoespasmo. Implica riesgo de cardiopatía carcinoide, requiriendo cribado con NT-proBNP y ecocardiografía si los niveles son elevados (≈260 ng/L).

Histología y Grado (OMS 2022/2024)

Se establece un marco binario: TNE (bien diferenciados) vs. CNE (pobremente diferenciados). El grado (G1–G3) se define por el parámetro más alto entre el recuento mitótico y el índice Ki-67. Marcadores como Rb1/p53 son útiles para diferenciar TNE-G3 de CNE.

Heterogeneidad Tumoral y Evaluación Patológica

• Existe una discordancia entre el recuento mitótico y el Ki-67 en aproximadamente el 40% de los casos; el Ki-67 es un factor pronóstico para la supervivencia global.
• El grado tumoral puede cambiar con el tiempo; se recomienda rebiopsiar ante la progresión de la enfermedad.
• Se observa discordancia entre el tumor primario y las metástasis en un 30-40% de los casos, con un aumento del Ki-67 en el 34% de las recurrencias.

Genómica Práctica

• TNE bien diferenciados: Presentan baja carga mutacional y pocas alteraciones accionables. El NGS no se recomienda de rutina al inicio, pero debe considerarse tras la progresión en una nueva biopsia.
• CNE: Se debe realizar NGS para identificar posibles alteraciones (MSI-H, NTRK, BRAF V600E) que puedan modificar el tratamiento.

Sitio de Origen Embriológico y Pronóstico

• Intestino anterior: Pulmón, estómago, duodeno, páncreas, vesícula biliar.
• Intestino medio: Intestino delgado, apéndice, colon ascendente.
• Intestino posterior: Colon transverso, descendente, sigmoide y recto.
• La supervivencia global a 5 años varía significativamente según la localización, desde un 95.6% en recto hasta un 67.4% en colon.

Tabla Resumen de Evidencia: Generalidades y Patología

Investigación Hormonal

Recomendación: La Cromogranina A (CgA) plasmática puede usarse como marcador adjunto, aunque su utilidad es controvertida por su baja especificidad. El ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA) en orina de 24 horas es clave en TNE de intestino medio con metástasis hepáticas o síndrome carcinoide. El 5-HIAA plasmático es una alternativa válida. Otros péptidos se miden solo si hay justificación clínica.

Exámenes de Imagen

Recomendación: La evaluación debe ser estructurada por localización, grado y objetivo. La TC de tórax, abdomen y pelvis es la base. La RM hepática con contraste hepatobiliar es superior para caracterizar metástasis hepáticas.

• Imágenes Funcionales: La PET-TC con Galio-68 (DOTATATE/TOC/NOC) es el estándar de oro para TNE bien diferenciados por su alta sensibilidad. El Octreoscan (SPECT) es una alternativa si la PET no está disponible.
• Tumores de Alto Grado: Se prefiere la FDG PET-CT, que puede combinarse con la PET con Galio-68 para evaluar la heterogeneidad tumoral.
• Contextos Específicos: Se usa ecoendoscopia en TNE pancreáticos, RM pélvica en TNE rectales, y ecocardiografía en síndrome carcinoide.

Tabla Resumen de Evidencia: Diagnóstico e Imagen

Investigación hormonal (qué pedir y cuándo)

Cromogranina A (CgA) plasmática

• Útil como marcador adjunto de respuesta; sensibilidad/especificidad limitadas y alta variabilidad.
• No usarla aislada para decisiones de manejo ni como seguimiento rutinario exclusivo.
• Puede elevarse en 50–70% de TNE (funcionales y no funcionales) y por fármacos/condiciones (ver “Consejos de práctica”).

5-HIAA

• Indicaciones: TNE bien diferenciados del intestino medio con metástasis hepática y/o síndrome carcinoide.
• Prueba de elección: orina 24 h. Alternativa válida si no es factible: 5-HIAA plasmático/sérico (alta reproducibilidad).
• Valor pronóstico: 5-HIAA elevado (24 h o plasmático) se asocia a mayor progresión, mortalidad y cardiopatía carcinoide.

Péptidos específicos (solicitar solo si hay clínica compatible)

• PNET funcionales: gastrina (Zollinger-Ellison), VIP (vipoma), glucagón (glucagonoma), calcitonina, polipéptido pancreático (frecuente en no funcionantes).
• MEN1: al diagnóstico, valorar calcio/fósforo séricos, PTH y calcio urinario (hiperparatiroidismo >90%).

Exámenes de imagen (qué estudio, para qué situación)

Principio: escoger modalidades según localización, grado/diferenciación y objetivo (etapificación, selección terapéutica, monitorización).

Imagen anatómica de base

• TC de tórax/abdomen/pelvis para etapificación inicial.
• RM hepática (preferir gadoxetato + difusión) para extensión y distribución de metástasis hepáticas.
• PNET: ecoendoscopia (EUS) + biopsia con aguja para lesiones pequeñas.
• TNE rectales >10 mm o con muscular propia comprometida: RM pélvica para etapificación locorregional.

Imagen funcional según grado

• TNE bien diferenciados (G1–G2/G3 bien dif.): PET-CT Ga-68 (DOTATATE/DOTATOC/DOTANOC) es el método de elección. Superior a Octreoscan.
• Carcinomas neuroendocrinos / alto grado: FDG PET-CT preferente.

Estrategias combinadas y pronóstico

• Doble trazador (DOTATATE + FDG) informa heterogeneidad biológica. La positividad para FDG se asocia a menor SG.

Indicaciones específicas

• Feocromocitoma: MIBG I-123.
• Síndrome carcinoide: Ecocardiografía.
• MEN1 / MEN2: Protocolos de vigilancia específicos con RM, TC y marcadores bioquímicos.
• Hueso: Preferir SPECT/PET SSTR o FDG PET-CT sobre gammagrafía ósea.
• Insulinoma (imágenes negativas): Considerar imagen del receptor GLP-1 (exenatida).

Marco General de Decisión

Ejes Prácticos

• Bien diferenciados (NET) vs pobremente diferenciados (CNE).
• Resecabilidad y carga metastásica.
• Síntomas funcionales (síndrome carcinoide u hormonas activas) vs no funcionales.

Grupos de Manejo (NET bien diferenciados)

• Localizados resecables (± metástasis locorregionales).
• Metastásicos pero resecables (enfermedad oligometastásica seleccionada).
• Metastásicos irresecables: asintomáticos (observación o análogos de somatostatina) vs sintomáticos (control hormonal ± estrategias secuenciales).

NET bien diferenciados — Localizados Resecables

Recomendación (síntesis)

La cirugía es el pilar del tratamiento. En PNET no funcionantes, bien diferenciados, incidentales y pequeños, se puede considerar una conducta conservadora con seguimiento estrecho. No hay datos que respalden la adyuvancia estándar.

Matices clave de la resección

• La extensión quirúrgica depende del sitio y tamaño; puede ser conservadora en tumores de bajo riesgo.
• En PNET que requieren cirugía, se recomienda la disección ganglionar independientemente del tamaño del tumor.

NET bien diferenciados — Metastásicos Resecables

Recomendación: Se puede considerar la resección del tumor primario y de las metástasis en pacientes seleccionados (oligometástasis, bajo grado), tras evaluación en comité multidisciplinario. Se recomienda un análogo de somatostatina si queda enfermedad residual.

Evidencia y selección

• La metastasectomía hepática completa puede alcanzar una supervivencia global a 5 años de ~70% en candidatos apropiados.

NET bien diferenciados — Metastásicos Irresecables Asintomáticos

Recomendación: La opción preferida son los análogos de somatostatina (lanreotida o octreotida LAR). La observación («watch & wait») es una alternativa viable en enfermedad estable.

Evidencia clínica

• PROMID: Octreotida LAR redujo el riesgo de progresión en un 66% (SLP 14.3 vs 6.0 meses).
• CLARINET: Lanreotida prolongó significativamente la SSP (no alcanzada vs 18 meses).

Tabla Resumen de Evidencia: Tratamiento

Tumores irresecables: control de síntomas

Recomendación (qué hacer)

• Análogos de somatostatina (ASS): Lanreotida autogel 120 mg SC cada 4 semanas u Octreótida LAR 30 mg IM mensual. Se puede iniciar con octreótida de acción corta para un control rápido de los síntomas.
• Telotristat: Para diarrea no controlada con ASS.

Enfermedad predominantemente hepática

Recomendación (qué hacer)

• Embolización hepática: Como 2.ª línea o posteriores. Se prefiere sin quimioterapia (bland-TACE) o radioembolización con itrio-90 (Y-90).
• Trasplante hepático: Solo en pacientes muy seleccionados (NET bien diferenciados, <55 años, primario resecado, enfermedad hepática exclusiva y estable).

TNE pancreáticos (PNET) con enfermedad predominantemente extrahepática

Recomendación (qué hacer)

• PRRT (Lu-177 Dotatate): 1.ª línea si SSTR+, G1–G3.
• Si no se requiere respuesta rápida: ASS, sunitinib o everolimus.
• Si se requiere respuesta rápida: CAPTEM (capecitabina + temozolomida) es el preferido.
• Tras progresión: Cabozantinib.

Recomendaciones terapéuticas (primera línea y secuencias)

PRRT con 177Lu–octreotato (Lu-177) — Opción preferida de 1.ª línea (si SSTR+)

• Criterio: octreoscan o PET-CT Ga-68 positivos; aplica a G1, G2 o G3.
• Esquema estándar: 200 mCi × 4 dosis cada 8 semanas, siempre con protección renal (lisina 25 g + arginina 25 g IV).

Si NO se requiere respuesta objetiva rápida (RO)

• Análogo de somatostatina (ASS): Lanreotida autogel 120 mg SC mensual u Octreótida LAR 30 mg IM mensual.
• Alternativa/combinar: Everolimus 10 mg VO/día + ASS.

Tras progresión

• Inhibidor de tirosina-quinasa preferente: Cabozantinib.
• Otras opciones: Pazopanib, Lenvatinib.

Quimioterapia citotóxica (actividad limitada en no pancreáticos)

• En NET bien diferenciados G3 (alto grado): CAPTEM, XELOX, mFOLFOX, EP (etopósido/cisplatino o carboplatino).

Evidencia clínica clave — puntos para la práctica

• Everolimus (RADIANT-2 y RADIANT-4): Demostró beneficio en SLP tanto en NET funcionantes (con octreótida) como no funcionantes GI/pulmón.
• PRRT 1.ª línea G2–G3 (NETTER-2): Mostró una SLP superior a 22 meses frente a 8.5 meses con ASS de alta dosis.
• PRRT vs Everolimus (COMPETE, G1/2): Favoreció a PRRT en SLP (23.9 vs 14.1 meses).
• PRRT en intestino medio refractario (NETTER-1): Marcó un hito con una mejora significativa en SLP y OR.
• TKI post-PRRT (CABINET): Cabozantinib demostró una mejora en SLP (8.4 vs 3.9 meses) en la cohorte no pancreática.
• Surufatinib (SANET-ep): Mejoró la SLP en NET extrapancreáticos (9.2 vs 3.8 meses).

Tablas de referencia rápida (ensayos/series)

A) Terapias dirigidas y ASS

B) PRRT (Lu-177) y comparadores

C) Inhibidores de tirosina-quinasa (TKI)

D) Quimioterapia en no pancreáticos / G3 bien diferenciados

Estrategia terapéutica por escenario clínico

1) Enfermedad localizada (resecable)

• Cirugía con intención R0.
• QT adyuvante (4–6 ciclos): Cisplatino + etopósido.
• RT adyuvante: Considerar en enfermedad limitada.

2) Enfermedad localmente avanzada

• Radioquimioterapia concomitante con esquemas a base de platino + etopósido.

3) Enfermedad metastásica

• Primera línea (preferente): Cisplatino + irinotecán o Cisplatino + etopósido.
• Segunda línea: Nivolumab + ipilimumab, o FOLFIRI si no se usó irinotecán en 1.ª línea.
• Reexposición a platino: Considerar si recidiva ≥3 meses tras 1.ª línea.

Perfil molecular y terapias dirigidas (NGS recomendado)

• MSI-H/dMMR (5–12%) → Pembrolizumab.
• TMB alta → Pembrolizumab.
• Fusiones NTRK (~0,3%) → Entrectinib / Larotrectinib.
• Alteraciones RET → Selpercatinib.
• BRAF V600E (hasta 30% en CNE colorrectal) → Dabrafenib + Trametinib.

Tablas de evidencia

A) Quimioterapia perioperatoria y en enfermedad avanzada

B) Segunda línea y más allá

C) Inmunoterapia y biomarcadores