GIST — Resumen Ejecutivo

Manual de Oncología Interactivo – GIST – basado en guías NCCN y ESMO 2024/2025

1) Consideraciones generales, biología y pronóstico

Puntos clave (para clínicos)

  • Epidemiología y localización. El GIST es el tumor mesenquimal GI más frecuente (<1% de neoplasias GI). Localización: estómago 50–60%, intestino delgado 30–35%, colon/recto ~5%, esófago <1%. 80–85% localizados.
  • Patrones de metástasis. Predominan hígado y peritoneo; pulmón, hueso y linfonodos son raros (excepto subtipos).
  • Diagnóstico patológico. IHC: KIT/CD117 ~95% positivo; DOG1 útil si KIT negativo.
  • Genómica driver. KIT 75–85% (exón 11 > exón 9). PDGFRA 5–10% (exón 18). WT (10–15%): heterogéneo (predominan SDH-deficientes).
  • Valor pronóstico/predictivo. Peor SLR con deleciones KIT exón 11 (557/558) y duplicación exón 9. Mejor pronóstico con PDGFRA exón 18 (D842V resistente a imatinib). Pacientes con deleción exón 11 se benefician más de 3 años de adyuvancia.
  • Riesgo de recurrencia (Joensuu mod.). Integra tamaño, índice mitótico (mit/5 mm²), sitio y rotura tumoral.

Tabla de estratificación de riesgo (Joensuu, mod.)

Grupo Tamaño (cm) Mit/50 HPF (≈5 mm²) Sitio Rotura SLR 5 años*
Muy bajo<2≤5CualquieraNo~94%
Bajo2.1–5≤5CualquieraNo~94%
Intermedio2.1–5>5GástricoNo~86%
Intermedio≤56–10CualquieraNo~86%
Intermedio5.1–10≤5GástricoNo~86%
AltoCualquieraCualquieraCualquieraSí~29%
Alto>10CualquieraCualquieraNo~29%
AltoCualquiera>10CualquieraNo~29%
Alto>5>5CualquieraNo~29%
Alto<5>5No gástricoNo~29%
Alto5.1–10≤5No gástricoNo~29%

*SLR aproximada a 5 años reportada para los estratos.

Mini-calculadora (regla práctica Joensuu)

  • Verifique rotura → alto riesgo.
  • Si no gástrico con mitosis elevadas aun siendo pequeño → alto riesgo.
  • Gástrico tolera tamaños mayores con baja mitosis → puede caer en intermedio.
  • Considere genotipo para afinar adyuvancia limítrofe (p. ej., KIT exón 11 deleción 557/558 inclina a tratar).

2) Estadificación (AJCC 2017)

Definiciones T, N, M, G

  • Tamaño tumoral (T): T1 ≤2 cm; T2 >2–≤5 cm; T3 >5–≤10 cm; T4 >10 cm.
  • N: N1 si hay metástasis ganglionar (rara; más frecuente en SDH-deficiente).
  • M: M1 si hay metástasis a distancia.
  • Grado (G): G1 ≤5 mit/5 mm²; G2 >5 mit/5 mm².

Agrupación por sitio

Estómago / Epiplón:

  • IA: T1–2 N0 M0 G1
  • IB: T3 N0 M0 G1
  • II: T1–2 N0 M0 G2 o T4 N0 M0 G1
  • IIIA: T3 N0 M0 G2
  • IIIB: T4 N0 M0 G2
  • IV: cualquier T N1 M0 o cualquier T M1

Intestino (y otros):

  • I: T1–2 N0 M0 G1
  • II: T3 N0 M0 G1
  • IIIA: T1 N0 M0 G2 o T4 N0 M0 G1
  • IIIB: T2–4 N0 M0 G2
  • IV: cualquier T N1 M0 o cualquier T M1
Perla práctica: La toma de decisiones (adyuvancia) se ancla en el riesgo de recurrencia (Joensuu/NIH) más que en estadios AJCC.

3) Cómo estadiar (imágenes, biopsia y estandarización)

Algoritmo práctico de estudio inicial

A. Sospecha de GIST resecable:
Imágenes: TC o RM abdomen/pelvis + Rx/TC tórax. Evitar biopsia percutánea. Conducta: Resección.

B. Enfermedad localmente avanzada/irresecable o metastásica:
Confirmación histológica + pruebas moleculares. Favorecer biopsia endoscópica. PET-CT opcional.

C. Localizaciones especiales (estómago, recto):
Considerar ecoendoscopia con biopsia.

D. Estandarización anatomopatológica:
Recuento mitótico en 5 mm² (≈ 50 HPF). Corregir si se reporta en 10 HPF.

Tabla de “qué pedir y por qué”

PasoHerramientaObjetivoNota de seguridad
1TC/RM abdomen-pelvisTamaño, resecabilidadRM útil en recto/hígado
2Rx/TC tóraxBúsqueda de metástasisComplementario
3Ecoendoscopia (selectivo)Biopsia intraluminalMinimiza siembra
4Evitar biopsia percutánea (resecable)Disminuir hemorragia/siembraSi es necesaria, en centros expertos
5PET-CT (selectivo)Línea base para respuesta a TKIUtilidad limitada si basal negativo
6Panel molecularDefine pronóstico y tratamientoKIT/PDGFRA; SDH/NF1/BRAF/NTRK…

Tratamiento (Enfermedad Localizada)

1) Enfermedad localizada y resecable

Recomendaciones prácticas

  • Resección con márgenes negativos, preservando órgano (sin linfadenectomía sistemática).
  • <2 cm, gástricos, asintomáticos y bajo riesgo por EUS → observación con ecoendoscopia cada 6–12 meses.
  • Adyuvancia: imatinib 400 mg VO/día por 3 años en alto riesgo (beneficio en RFS y OS). Considerar 6 años si riesgo >35%. En riesgo intermedio, discutir caso a caso.
  • Genotipo importa:
    • PDGFRA D842V → no adyuvancia con imatinib.
    • KIT exón 9 → considerar 800 mg/d.
    • WT-SDH → observación preferida.
Perla de práctica: El estándar de 3 años de imatinib en alto riesgo (SSGXVIII/AIO) muestra beneficio sostenido en OS a 10 años. La extensión a 6 años (IMADGIST) mejora DFS en riesgo >35% (OS inmadura).

Tabla — Estudios clave (adyuvancia)

EstudioFasePoblación/ArmasDosisPrincipales resultados
SSGXVIII/AIOIIIAlto riesgo; 36 vs 12 meses400 mg/dRFS 5a: 65.6% vs 47.9%; OS 5a: 92% vs 81.7%. Establece 3 años como estándar.
PERSIST-5IIIntermedio/alto riesgo; 5 años400 mg/dPFS 5a ~90%, OS 95%. Adhesión limitante.
IMADGISTIIIAlto riesgo (>35%); 6 vs 3 años400 mg/dDFS 3a: 87% vs 55%. OS aún inmadura.
Alerta (genotipo): PDGFRA D842V es insensible a imatinib; no indicar adyuvancia.

2) Enfermedad localmente avanzada (potencialmente resecable)

Estrategia neoadyuvante + cirugía

  • Confirmar mutación sensible → iniciar imatinib 400 mg VO/día (800 mg si KIT exón 9).
  • Duración típica 6–12 meses.
  • Resección completa (R0) cuando sea posible.
  • Reintroducir imatinib postoperatorio para completar ≥3 años totales.
  • Alternativas por genotipo: avapritinib (PDGFRA D842V), larotrectinib (NTRK), etc.
Perla quirúrgica: Suspender imatinib el día previo a la cirugía y reiniciar una vez tolerada la vía oral.

Mini-algoritmo textual

Localmente resecable (alto/intermedio riesgo):
→ Cirugía R0 → Imatinib 400 mg/d por 3 años (valorar 6 años si riesgo > 35%) → Ajustar dosis/indicación por mutación.

Localmente avanzada irresecable:
→ Biopsia + Genotipo → Neoadyuvancia (Imatinib 6–12 meses) → Reevaluar resecabilidad → Cirugía R0 si es posible → Completar ≥3 años de imatinib.

Notas editoriales

  • Evitar linfadenectomía salvo en escenarios moleculares específicos (p. ej., WT-SDH).
  • Documentar mutación siempre antes de decidir TKI.
  • Extensión adyuvante a 6 años: individualizar con riesgo, tolerancia y preferencias.

Tratamiento (Enfermedad Metastásica)

1) Primera línea

Recomendaciones prácticas

  • Imatinib 400 mg VO/día hasta progresión o intolerancia.
  • Ajuste por genotipo:
    • KIT exón 9 → considere 800 mg/d.
    • PDGFRA exón 18 (D842V) → avapritinib 300 mg/d de inicio.
    • WT-SDH → suelen responder mejor a TKI antiangiogénicos (sunitinib/regorafenib).
    • NTRK fusión → larotrectinib; BRAF V600E → dabrafenib + trametinib.
  • No interrumpir Imatinib si controla la enfermedad.
Perla: Con Imatinib, la OR supera 50% y un subgrupo mantiene respuesta a muy largo plazo.

2) Segunda línea (progresión/intolerancia a imatinib)

Recomendaciones prácticas

  • Opción preferente: sunitinib (50 mg 4/2 semanas o 37,5 mg/d continuo).
  • Alternativas: Escalar imatinib a 800 mg/d, o ripretinib 150 mg/d (si prioriza tolerabilidad).

3) Tercera línea

Recomendaciones

  • Regorafenib 160 mg/d (3/4 semanas) o retratar con imatinib 400 mg/d (casos seleccionados).
  • Otras alternativas: nilotinib, sorafenib, ripretinib, etc.

4) Cuarta línea (y posteriores)

Recomendaciones

  • Ripretinib 150 mg/d. Si progresa, escalado a 150 mg BID puede añadir beneficio modesto.
  • Otras alternativas: pimitespib (HSP90; aprobado en Japón).

5) Resección de metástasis (rol selectivo)

Recomendaciones

  • Considerar resección completa en respondedores a TKI o con progresión focal.
  • No se recomienda cirugía paliativa en progresión difusa.

6) Evaluación de respuesta y optimización del TKI

Cómo evaluar respuesta

  • Use Choi (↓ densidad ≥15% o ↓ tamaño ≥10%) y/o PET-CT para respuesta temprana.
  • Progresión: busque el signo “nódulo dentro de la masa”.

Niveles plasmáticos y adherencia

  • Imatinib: niveles valle >1.100 ng/mL se asocian a mayor beneficio. Revisar adherencia e interacciones.

Mini-algoritmo (Secuencia de tratamiento)

1L → IM 400 mg/d (ajustar por genotipo: ex9, D842V, WT-SDH, NTRK, BRAF).

2L → Sunitinib o Ripretinib.

3L → Regorafenib.

4L → Ripretinib (considerar escalado BID).

Siempre: Confirmar adherencia/PK, usar Choi/PET, discutir cirugía en progresión focal.

Anexos Visuales y Notas Editoriales

Red flags de alto riesgo inmediato

  • Rotura tumoral
  • Sitio no gástrico + mitosis altas
  • Tamaño >10 cm
  • Deleción KIT exón 11 (codones 557/558)

Errores frecuentes a evitar

  • Aceptar recuento mitótico en 10 HPF sin estandarizar.
  • Asumir N0 sin considerar perfil SDH.
  • Obviar DOG1 en un GIST con KIT negativo en la IHC.
Manual de Oncología Interactivo – Tumor Estromal del Tracto Gastrointestinal (GIST)

Resumen Tumor Estromal del Tracto Gastrointestinal (GIST)

Consideraciones Generales y Pronóstico

El GIST es el tumor mesenquimatoso más frecuente del tracto gastrointestinal (<1% de todas las neoplasias GI). Afecta principalmente al estómago (50-60%) y al intestino delgado (30-35%). Las metástasis más comunes son en el hígado y la cavidad peritoneal.

El diagnóstico se basa en la inmunohistoquímica, con ~95% de los GISTs expresando KIT (CD117). Las mutaciones más comunes se encuentran en KIT (~75-85%) o PDGFR-alfa (~5-10%). Un 10-15% son wild-type.

Criterios de Riesgo de Recaída (Joensuu et al.)
Grupo de Riesgo Tamaño (cm) Actividad Mitótica (en 50 CGA) Sitio Primario
Muy Bajo< 2≤ 5Cualquiera
Bajo2.1-5≤ 5Cualquiera
Intermedio2.1-5> 5Gástrico
≤ 56-10Cualquiera
5.1-10≤ 5Gástrico
AltoCualquieraCualquieraRuptura tumoral
> 10CualquieraCualquiera
Cualquiera> 10Cualquiera
> 5> 5Cualquiera
< 5> 5No gástrico

Estadificación (AJCC, 8ª ed., 2017)

Definición TNM y Grado

  • T1: ≤ 2 cm
  • T2: > 2 y ≤ 5 cm
  • T3: > 5 y ≤ 10 cm
  • T4: > 10 cm
  • N1: Presencia de metástasis ganglionar
  • M1: Presencia de metástasis a distancia
  • G1 (Grado bajo): ≤ 5 mitosis por 50 CGA
  • G2 (Grado alto): > 5 mitosis por 50 CGA

Como Estadificar

Recomendación de Estudios de Imagen

  • RM y/o TC de abdomen y pelvis.
  • Radiografía o TC de tórax.
  • En tumores de estómago, esófago o recto, considerar ecoendoscopia con biopsia.
  • Evitar biopsia percutánea en lesiones resecables.
  • Considerar PET-TC solo en enfermedad localmente avanzada y/o irresecable.

Tratamiento

Enfermedad Localizada y Resecable

Algoritmo de Tratamiento

  • < 2 cm, gástrico, asintomático y EUS favorable:
    • Considerar seguimiento con EUS cada 6-12 meses.
  • ≥ 2 cm, o < 2 cm no gástrico, o sintomático/EUS no favorable:
    • Cirugía
      • Riesgo bajo: Seguimiento.
      • Riesgo intermedio: Discutir individualmente tratamiento adyuvante.
      • Riesgo alto: Imatinib x 3 años.

**Considerar extender adyuvancia a 6 años en casos con riesgo de recidiva >35%. No se recomienda adyuvancia para mutación D842V del PDGFR-alfa.

Enfermedad Localmente Avanzada

Algoritmo de Tratamiento Neoadyuvante

  • KIT con mutaciones de sensibilidad:
    • Imatinib hasta máxima respuesta (6-12 meses) → Cirugía → Imatinib hasta completar al menos 3 años de tratamiento.
  • PDGFR-alfa mutado (exón 18):
    • Considerar Avapritinib* hasta máxima respuesta → Cirugía → Sin indicación de tratamiento adyuvante.

*Avapritinib aún no aprobado en Brasil por la ANVISA.

Enfermedad Recurrente, Irresecable o Metastásica

Algoritmo de Tratamiento Sistémico

  • KIT con mutaciones de sensibilidad:
    • 1ª línea: Imatinib 400 mg/día.
    • 2ª línea (tras progresión): Sunitinib (preferencia) o Imatinib 800 mg/día o Ripretinib*.
    • 3ª línea (tras progresión): Regorafenib.
    • 4ª línea (tras progresión): Ripretinib*.
  • PDGFR-alfa mutado (exón 18):
    • 1ª línea: Avapritinib*.
  • GIST wild-type y deficiencia de SDH:
    • 1ª línea: Sunitinib o Regorafenib.
    • 2ª línea (tras progresión): Ripretinib*.
  • Opciones en líneas subsiguientes (tras progresión a las opciones anteriores):
    • Imatinib (retratamiento), Nilotinib, Sorafenib, Dasatinib, Pazopanib, Cabozantinib, Avapritinib*, Pimitespib*.
Tabla-Resumen Integral de GIST

Tabla-Resumen Integral de Estudios Clínicos en GIST

Localizado resecado — Adyuvancia

Estudio Fase Población (n) Brazos / Diseño Dosis Endpoint primario Resultados clave Notas
SSGXVIII/AIO (36 vs 12 meses) III Alto riesgo (~400) Imatinib 36 m vs 12 m tras R0 400 mg/d RFS, OS RFS 5a: 65.6% vs 47.9% (HR 0.46) • OS 5a: 92% vs 81.7% (HR 0.45) • OS 10a: 79% vs 65.3% (HR 0.55) Establece 3 años estándar adyuvante; mayor beneficio si KIT ex11 del 557/558
PERSIST-5 II, monobrazo Intermedio/alto riesgo (91) Imatinib 5 años tras R0 400 mg/d PFS PFS 5a ~90% • OS 95% • 51% completó 5 años Excelente control, adherencia es la limitante
IMADGIST (extensión) III Alto riesgo >35% Tras 3 años estándar: continuar 3 años más vs parar 400 mg/d DFS DFS 3a 87% vs 55% (HR 0.40); OS inmadura Considerar 6 años si riesgo >35%; individualizar
Subanálisis genotipo — Alto/intermedio — — RFS/OS PDGFRA D842V: no adyuvancia • KIT ex9: considerar 800 mg/d Test mutacional obligado en candidatos

Localmente avanzada — Neoadyuvancia + Cirugía

Estudio Fase Población (n) Esquema Dosis/tiempo Endpoints Resultados clave Notas
RTOG 0132/ACRIN 6665 II LA/recurrente/met resecable (53) IM neoadyuvante 8–12 sem → cirugía → IM adyuvante 600 mg/d PFS/OS OR 7%, EE 83% • PFS 5a 57% (LA) • OS 5a 77% (LA) Objetivo: facilitar R0 y control; beneficio clínico global
APOLLON II LA potencialmente resecable (41) IM 6 meses → cirugía 400 mg/d (800 si ex9) PFS R0 30/34 operados • PFS 3a 85% Dosis alta en ex9
Kurokawa 2017 II Gástricos ≥10 cm IM 6–9 meses → cirugía 400 mg/d R0, PFS/OS R0 91% • PFS 2a 89% • OS 2a 98% Gran resecabilidad en tumores voluminosos
Base de datos europea — LA (161) IM mediana 40 sem → cirugía 400–800 mg/d R0, DSS/DFS R0 83% • DSS 5a 95% • DFS 5a 65% Duración larga antes de R0
Alternativas por genotipo — LA Avapritinib (PDGFRA ex18), Larotrectinib (NTRK), Dabrafenib+Trametinib (BRAF V600E) — — Actividad en dianas específicas Seleccionar por biomarcador

Metastásico / Irresecable — Primera línea

Estudio Fase Población (n) Brazos Dosis Endpoint Resultados Notas
NEJM 2002 (Demetri) II Met/irresecable Imatinib 400–600 mg/d ORR/CBR OR >50%, respuestas duraderas Base del estándar 1L
Dosis IM por genotipo — Subgrupos 800 vs 400 mg/d (análisis ex9) 800/400 mg/d PFS ex9: mejor PFS con 800 mg; OS similar Considerar 800 mg si tolera
NAVIGATOR (PDGFRA D842V) I PDGFRA D842V Avapritinib 300 mg/d ORR OR 88%, RC 9% Inicio con avapritinib en D842V
REGISTRI (WT/SDH) II WT (15; 1L) Regorafenib 1L 160 mg 3/4 DCR/OR (Choi) DCR 12s 86% • OR Choi 57% • Mejor en SDH-def Alternativa en WT-SDH
Cestas agnósticas — NTRK/BRAF Larotrectinib; Dabrafenib+Trametinib — ORR ORR global NTRK ~57% (5 GIST incluidos) Seleccionar por fusión/mutación

Metastásico — Segunda línea

Estudio Fase Población (n) Brazos Dosis Endpoint Resultados Notas
Sunitinib vs placebo (Lancet 2006) III IM-refractarios/intolerantes (312) SU vs placebo 50 mg 4/2 TTP TTP 27.3 vs 6.4 sem (HR ~0.33) Beneficio robusto; estándar 2L
Sunitinib continuo (EJC 2009) II IM-res/intol SU continuo 37.5 mg/d PFS/CBR Eficacia comparable a 4/2 Esquema alternativo válido
INTRIGUE (2L) III 2L (453) Ripretinib vs Sunitinib 150 mg/d vs 50 mg 4/2 PFS No superioridad; OR algo mayor y menos EA graves con ripretinib Ripretinib opción tolerabilidad-priorizada

Metastásico — Tercera línea

Estudio Fase Población (n) Brazos Dosis Endpoint Resultados Notas
GRID III ≥3L post IM/SU (199) Regorafenib vs placebo (2:1) 160 mg 3/4 PFS 4.8 vs 0.9 m (HR 0.27), DCR 53% vs 9% Estándar en 3L
Nilotinib III ≥3L (248) Nilo vs “control” (BSC±IM/SU) 400 mg c/12h OS OS similar global; subgrupo 3L con mejor OS Seleccionado/alternativa
Cabozantinib II ≥3L (50) Cabo mono 60 mg/d ORR/PFS OR 14%, PFS 5.5 m Actividad en ex9/13/14 y NF1
VOYAGER III 3L/≥4L Avapritinib vs Regorafenib 300 mg/d vs 160 mg 3/4 PFS No superioridad de avapritinib Reafirma REGO 3L

Metastásico — Cuarta línea (y posteriores)

Estudio Fase Población (n) Brazos Dosis Endpoint Resultados Notas
INVICTUS III ≥4L (129) Ripretinib vs placebo (2:1) 150 mg/d PFS 6.3 vs 1.0 m (HR 0.15) • OS favorece RIP Estándar ≥4L
INVICTUS – IPDE Extensión Progresión en RIP 150 QD Escalar a 150 mg BID 150 mg BID PFS PFS ~3.7 m adicionales Beneficio modesto, útil en práctica
CHAPTER-GIST-301 III ≥4L Pimitespib vs placebo 160 mg 5d on/2d off PFS, OS PFS 2.8 vs 1.4 m (HR 0.51) • OS 13.8 vs 7.4 m (HR 0.42) Aprobado en Japón; opción si disponible
Otras opciones II/uso comp. ≥3–4L Nilotinib, Sorafenib, Pazopanib, Cabozantinib, Avapritinib — — Actividad variable Individualizar por mutación/tolerancia/acceso

Cirugía de metástasis y Evaluación de Respuesta

Cirugía de Metástasis

Serie/Estudio Diseño Población Intervención Resultados Conclusión
Cho 2019 (The Oncologist) Retrospectivo Metastásicos con progresión focal Cirugía + TKI vs control PFS 24.2 vs 6.5 m • OS 53.2 vs 35.1 m Considerar cirugía en respondedores con PD focal; mantener TKI

Evaluación de Respuesta y Aspectos Prácticos

Tema Herramienta Detalle/Umbral Uso
Criterios radiológicos Choi Resp: ↓ tamaño ≥10% o ↓ densidad ≥15% (UH) Superior a RECIST para TKI
Respuesta precoz PET-CT (SUV) Caída rápida del SUV tras iniciar IM Útil cuando basal es positivo
Patrón de progresión TC “Nódulo dentro de la masa” Sugiere PD focal bajo TKI
PK/Adherencia IM Niveles plasmáticos Valle IM>1100 ng/mL asociado a mejor PFS Revisar horarios, interacciones, comida; gastrectomía ↓ niveles
Perioperatorio IM — Suspender día previo y reintroducir al tolerar VO Práctica común

Mini-cheat-sheet (en una línea por escenario)

  • Adyuvancia (R0 alto riesgo): IM 400 mg/d × 3 años (SSGXVIII/AIO) → considerar 6 años si >35% riesgo (IMADGIST). PDGFRA D842V: no IM. KIT ex9: considerar 800 mg.
  • Neoadyuvancia (LA): IM 6–12 meses → R0 → reintroducir hasta ≥3 años total. D842V: avapritinib.
  • 1ª línea met/irresecable: IM 400 mg (o 800 mg si ex9). D842V: avapritinib. WT-SDH: sunitinib/regorafenib; NTRK: larotrectinib; BRAF V600E: dabrafenib+trametinib.
  • 2ª línea: Sunitinib (50 mg 4/2 o 37.5 mg continuo) • alternativa Ripretinib (tolerabilidad).
  • 3ª línea: Regorafenib (GRID).
  • ≥4ª línea: Ripretinib (INVICTUS) ± escalado BID; Pimitespib si disponible.
  • Cirugía met: considerar en respondedores o PD focal; mantener TKI.
Cuestionario sobre GIST

Cuestionario Interactivo: Tumores del Estroma Gastrointestinal (GIST)

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