Cambios clave

• El límite de edad para la estratificación de riesgo pasa de 45 a 55 años.
• La extensión extratiroidea (EET) microscópica deja de ser un criterio de estadio T.
• T3 se subdivide en T3a (>4 cm confinado a tiroides) y T3b (invasión macroscópica solo de músculos adyacentes).
• El nivel ganglionar VII se reclasifica como N1a (compartimento central).

Agrupación por edad (simplificada)

<55 años:

• Estadio I: Cualquier T, cualquier N, M0
• Estadio II: Cualquier T, cualquier N, M1

≥55 años:

• Estadio I: T1–2N0M0
• Estadio II: T1–2N1M0; T3a/b, cualquier N, M0
• Estadio III: T4a, cualquier N, M0
• Estadio IVA: T4b, cualquier N, M0
• Estadio IVB: Cualquier T, cualquier N, M1

Matriz de Riesgo (Resumen Operativo)

Nivel de Riesgo	Riesgo de Recurrencia	Características Clave
Bajo	<10%	T1–T2 ≤4 cm, unifocal; pN0a/cN0 ± ≤5 micrometástasis ganglionares (≤2 mm); márgenes negativos.
Intermedio-bajo	10–15%	T3a; multifocalidad unilateral; EET microscópica; N1a >2 mm o >5 ganglios.
Intermedio-alto	≥16–30%	Multifocalidad bilateral >1 cm; cN1b <3 cm; ≥2 factores de riesgo intermedio-bajo; histología agresiva.
Alto	>30%	T3b o T4; pobremente diferenciado; R2; cN1 ≥3 cm; M1; invasión vascular extensa (en folicular/oncocítico).

Clasificación TCGA para Cáncer Papilar

• BRAF-like: Más agresivos, menos diferenciados, menor respuesta a ¹³¹I.
• Intermedio: A menudo con fusiones de RET/NTRK.
• RAS-like: Menos agresivos, más diferenciados, mayor probabilidad de captar ¹³¹I.

Mutaciones y Claves Clínicas

• Papilar: BRAF V600E (~60%), RAS (~15%), fusiones de RTK (RET/NTRK/ALK ~12%).
• TERT: La co-mutación con BRAF V600E confiere un fenotipo más agresivo con mayor riesgo de recurrencia y mortalidad.
• Folicular: Mutaciones en RAS o reordenamientos PAX8-PPARG (mutuamente excluyentes).

Estrategia por Pasos

1. Ecografía cervical preoperatoria: Para todos los pacientes, evaluando el tumor primario y los compartimentos ganglionares.
2. PAAF/BAAF de ganglios sospechosos: Con medición de tiroglobulina (TG) en el lavado de la aguja para confirmar metástasis.
3. TC/RM con contraste: En sospecha de enfermedad localmente avanzada (grandes tumores, cT4, adenopatía masiva).
4. TG sérica posoperatoria: Medir a las 4 semanas. Una TG no estimulada <1 ng/mL en riesgo bajo/intermedio-bajo sugiere bajo riesgo y puede obviar la necesidad de ¹³¹I adyuvante.
5. Estudios de seguimiento si TG elevada (>5-10 ng/mL): Investigar con ecografía, rastreo corporal total (WBS) con ¹³¹I, SPECT-CT y/o PET-CT.
6. PET-CT con 18F-FDG: Indicado en pacientes de alto riesgo con TG elevada y WBS negativo, o en histologías con baja avidez por el yodo (ej. oncocítico).

Principios Quirúrgicos

La cirugía es el pilar terapéutico y debe ser realizada por un cirujano experimentado. La elección del procedimiento depende del tamaño del tumor, la extensión y el riesgo del paciente.

Elección de Procedimiento

• Lobectomía o Tiroidectomía Total: Para tumores de >1 cm y <4 cm sin extensión extratiroidea (EET) macroscópica y N0 clínico.
• Tiroidectomía Total: Indicada si el tumor es >4 cm, T4 (EET macroscópica), N1 clínico o M1.
• Lobectomía: Opción en microcarcinomas (<1 cm) unifocales e intratiroideos.

Linfadenectomía

• Terapéutica: Indicada ante sospecha clínica de compromiso ganglionar.
• Profiláctica Central (Nivel VI): No se realiza de rutina en cT1-T2 cN0. Se puede considerar en tumores T3-T4 o si la información cambia la planificación adyuvante.

Estrategias no Quirúrgicas en Bajo Riesgo Seleccionado

Para microcarcinomas papilares unifocales (<1 cm) en pacientes seleccionados, la vigilancia activa o la ablación por radiofrecuencia (ARF) son alternativas a la cirugía, requiriendo una decisión compartida y un seguimiento estricto.

Radioyodo (¹³¹I) Inicial tras Tiroidectomía

El uso de ¹³¹I adyuvante se decide según la estratificación de riesgo:

• Bajo Riesgo: No se recomienda ¹³¹I de rutina.
• Riesgo Intermedio-bajo / Intermedio-alto: Se debe considerar ¹³¹I (decisión individualizada).
• Alto Riesgo y Metástasis a Distancia: Se recomienda ¹³¹I de rutina.

Una TG posoperatoria no estimulada <1 ng/mL es un factor que desaconseja el uso de ¹³¹I en riesgo bajo e intermedio-bajo.

Dosis Orientativas Iniciales de ¹³¹I

Categoría de Riesgo	¿RAI?	Actividad ¹³¹I	Objetivo
Bajo	No	30–50 mCi	Ninguno / Ablación de remanente
Intermedio-bajo / Intermedio-alto	Considerar	30–100 mCi	Remanente ± Adyuvancia
Alto	Intentar	100–150 mCi	Remanente + Adyuvancia
Metástasis a distancia	Intentar	100–200 mCi o dosimetría	Tratar enfermedad conocida + remanente

Supresión de TSH y Seguimiento

El objetivo de TSH en el primer año se ajusta según el riesgo, buscando un equilibrio entre la supresión y los riesgos asociados (cardiovasculares, óseos). El seguimiento se realiza cada 6 meses con ecografía cervical, TSH, T4L, TG y anti-TG, re-estratificando el riesgo según la respuesta al tratamiento.

Criterios prácticos de refractariedad y cuándo tratar

Los candidatos a tratamiento sistémico son aquellos con RAIR-DTC que muestran progresión, síntomas no controlables localmente, o riesgo de compromiso de órganos. En contraste, la vigilancia activa es una opción para metástasis pequeñas, estables y asintomáticas.

Secuenciación terapéutica (visión por “bloques”)

1. Perfilado molecular (NGS): Antes de iniciar cualquier TKI, buscar alteraciones accionables (BRAF, RET, NTRK, ALK) para guiar la terapia.
2. Primera línea (si no hay diana): Inhibidores multiquinasa anti-VEGFR. Lenvatinib es el preferido por su mayor tasa de respuesta y SSP, con Sorafenib como alternativa.
3. Tras progresión a anti-VEGFR: Cabozantinib es la opción de segunda línea.
4. Terapias dirigidas por alteración:
   • BRAF V600E: Vemurafenib o Dabrafenib.
   • RET fusión: Selpercatinib o Pralsetinib.
   • NTRK fusión: Larotrectinib o Entrectinib.
5. Otras líneas/alternativas: Otros TKI (Sunitinib, Pazopanib, etc.), quimioterapia (Doxorrubicina, GEMOX), PRRT (¹⁷⁷Lu-dotatato) si hay avidez en PET con análogos de somatostatina, o rediferenciación con inhibidores de MEK/BRAF para intentar restaurar la captación de ¹³¹I.
6. Control locorregional: Cirugía, RT externa, o ablación para oligometástasis o control sintomático.

Tablas de evidencia (fase, ramas, outcomes, sobrevidas)

Anti-VEGFR multiquinasa (1ª y 2ª línea)

Estudio	Fase	Población/intervención	Resultados (SSP/OR)
SELECT	III	RAIR-DTC / Lenvatinib vs placebo	SSP 18,3 vs 3,6 meses (HR 0,21); OR 64,8%
DECISION	III	RAIR-DTC / Sorafenib vs placebo	SSP 10,8 vs 5,8 meses (HR 0,59)
COSMIC-311	III	Post-lenvatinib/sorafenib / Cabozantinib vs placebo	SSP 11 vs 1,9 meses (HR 0,22); OR 11%

Terapias dirigidas por diana

Estudio	Fase	Alteración / Fármaco	Resultados (OR/SSP)
Lancet Oncol 17:1272, 2016	II	BRAF V600E / Vemurafenib	Cohorte 1 (1ª línea): OR 38,5%, SSP 18,2 m
N Engl J Med 383:825, 2020	I–II	RET fusión / Selpercatinib	OR 79%, SSP 20,1 m
Eur J Endocrinol 186:631, 2022	Integrado	NTRK fusión / Larotrectinib	DTC: OR 79%; SSP 44 m

Descripción (panorama clínico y biológico)

Es un tumor indiferenciado extremadamente agresivo, representando el 1,5-3% de los cánceres de tiroides. La mortalidad específica es cercana al 100%, con una mediana de SG de 5-8 meses. A menudo surge de o coexiste con un carcinoma bien diferenciado. Las alteraciones genéticas más frecuentes son en el promotor de TERT y TP53, con co-ocurrencia de mutaciones RAS/BRAF. La presentación típica es una masa cervical de crecimiento rápido.

Etapificación

Todos los cánceres de tiroides anaplásicos se consideran Estadio IV:

• IVA: Enfermedad confinada a la tiroides.
• IVB: Extensión extratiroidea macroscópica y/o ganglios cervicales.
• IVC: Metástasis a distancia.

Como etapificar

La evaluación debe ser rápida e incluir laringoscopia, broncoscopia si hay sospecha de invasión, TC de cuello/tórax/abdomen/pelvis, y RM cerebral. El PET-CT es clave para la estadificación y la evaluación de respuesta. Es mandatorio realizar pruebas de BRAF V600E y, si es posible, NGS para identificar otras dianas moleculares.

Tratamiento (integración quirúrgica-RT-sistémica)

Principios Generales

El manejo debe ser multidisciplinario y urgente. La cirugía se considera si es posible una resección R0/R1. La radioterapia (EBRT), a menudo con quimiosensibilización, es un pilar del tratamiento local. La quimioterapia citotóxica aislada tiene un beneficio limitado.

Escenarios y Recomendaciones

• Enfermedad Resecable (IVA): Tiroidectomía total seguida de quimiorradioterapia adyuvante.
• Localmente Avanzado (IVB): Si es BRAF V600E+, se recomienda terapia neoadyuvante con Dabrafenib + Trametinib para intentar una citorreducción y posterior rescate quirúrgico. Si es BRAF wild-type, se opta por quimiorradioterapia definitiva.
• Metastásico (IVC): El tratamiento se guía por el perfil molecular:
  • BRAF V600E: Dabrafenib + Trametinib (primera línea).
  • Fusión NTRK: Larotrectinib o Entrectinib.
  • Fusión RET: Selpercatinib o Pralsetinib.
  • Sin diana: Lenvatinib (actividad variable) o quimioterapia paliativa. La inmunoterapia se considera en casos seleccionados (PD-L1+, TMB-alto).

Tablas de evidencia (CTA)

Terapia dirigida por dianas

Estudio	Fase	Población/Intervención	Outcome (OR)
J Clin Oncol 36:7, 2018	II	CTA BRAF V600E / Dabrafenib + Trametinib	OR 69%
Datos integrados	–	Tumores con NTRK fusión / Larotrectinib	Respuestas reportadas en CTA.

Inmunoterapia y Otros Sistémicos

Estudio	Fase	Población/Intervención	Outcome (OR/SG)
J Clin Oncol 38:2620, 2020	II	CTA / Espartalizumab (anti-PD-1)	OR 19% (29% si PD-L1+); SG 5,9 m
ATLEP (Ann Oncol 2022)	II	CTA / Lenvatinib + Pembrolizumab	Beneficio clínico 96,3%; SG 10,25 m
Thyroid 26:1293, 2016	II	CTA / Paclitaxel semanal	OR 21%; SG 6,7 m
Front Oncol 7:25, 2017	II (Japón)	CTA / Lenvatinib	OR 23,5%; SG 10,6 m

Descripción

El carcinoma medular de tiroides es un tumor neuroendocrino de las células parafoliculares (células C) que secretan calcitonina. La mayoría de los casos son esporádicos, pero aproximadamente del 25% al 30% son familiares, asociados con el síndrome MEN2 (neoplasia endocrina múltiple tipo 2). Aproximadamente del 75% al 95% de los pacientes presentan un nódulo tiroideo en la porción superior de la glándula. Alrededor del 70% tendrá linfadenopatía cervical y algunos presentarán síntomas de compresión. La diseminación metastásica puede estar presente en menos del 10% de los casos en la presentación, siendo el hígado, hueso, pulmón y cerebro los sitios comunes.

Se recomienda que todos los pacientes con carcinoma medular, incluso sin antecedentes familiares, se sometan a pruebas genéticas para el protooncogén RET. Cuando es positivo, es importante evaluar a la familia del paciente y se recomienda la tiroidectomía profiláctica para portadores asintomáticos.

Puesta en escena

Agrupación (TNM, simplificada)

• I: T1N0M0
• II: T2-3N0M0
• III: T1-3N1aM0
• IVA: T4aN0-1aM0, T1-4aN1bM0
• IVB: T4b, cualquier N, M0
• IVC: Cualquier T, cualquier N, M1

Como estadiar

Recomendación: Obtener calcitonina, antígeno carcinoembrionario (ACE), calcio iónico, ecografía cervical, cribado del protooncogén RET y concentraciones séricas de metanefrina. Si la ecografía sospecha afectación ganglionar o la calcitonina es > 400 pg/ml, añadir TC de cuello y tórax, o RMN de abdomen superior y gammagrafía ósea.

Nota: Las concentraciones basales de calcitonina sérica generalmente se correlacionan con la masa tumoral. La mayoría también secreta CEA. Ambos se usan como marcadores tumorales. En pacientes con metástasis ganglionares en la ecografía o calcitonina sérica >500 pg/mL, se requieren estudios de imagen adicionales para evaluar la enfermedad metastásica.

Tratamiento

Recomendación: El tratamiento estándar inicial es la tiroidectomía total combinada con disección bilateral del compartimento central (nivel VI). Antes de la cirugía, es importante descartar un feocromocitoma. Se recomienda radioterapia adyuvante para individuos con alto riesgo de recurrencia.

La monitorización posoperatoria incluye niveles de calcitonina y CEA. El tiempo de duplicación de estos marcadores es un predictor de la agresividad tumoral (<6 meses implica una supervivencia más corta).

Enfermedad Metastásica

Para pacientes con enfermedad metastásica que no son candidatos a cirugía ni radioterapia, se recomienda tratamiento sistémico:

• Con mutación RET (germinal o somática): Se recomienda un inhibidor selectivo de la quinasa RET como selpercatinib o pralsetinib.
• Sin mutación RET u otra diana tratable: Se sugiere cabozantinib o vandetanib. Otras opciones de TKI incluyen sunitinib, sorafenib, pazopanib, axitinib o lenvatinib.
• Tumores con avidez en PET con análogos de somatostatina: Considerar terapia con 177-lutecio dotatato (PRRT).

Descripción

Es un tumor raro (≈1% del hiperparatiroidismo primario), a menudo funcional, que causa hipercalcemia marcada (Ca >14 mg/dL) por hipersecreción de PTH. Se debe evitar la biopsia/PAAF por riesgo de siembra. La gammagrafía con 99mTc-sestamibi es clave para la localización. La supervivencia a 5 años es de ~85%, y a 10 años de 50-77%; la mortalidad se asocia más a las complicaciones de la hipercalcemia que al volumen tumoral.

TNM (8.ª ed.) — definición de categorías

• Tis: Neoplasia paratiroidea atípica.
• T1: Confinada a paratiroides ± mínima extensión.
• T2: Invade tiroides.
• T3: Invade estructuras locales (N. laríngeo recurrente, esófago, tráquea, etc.).
• T4: Invade grandes vasos o médula espinal.

No hay una agrupación por estadios universalmente aceptada.

Tratamiento

1. Cirugía (única opción curativa): Resección en bloque del tumor con lobectomía tiroidea ipsilateral. El objetivo es obtener márgenes amplios y negativos.
2. Radioterapia (RT): Adyuvante si hay alto riesgo de recurrencia (márgenes positivos, rotura capsular). Paliativa en recurrencias irresecables.
3. Control de la hipercalcemia (pilar central):
   • Medidas agudas: Hidratación IV + bifosfonatos (Zoledronato o Pamidronato).
   • Refractaria o crónica: Cinacalcet para disminuir Ca y PTH. Denosumab si fallan las opciones anteriores.
4. Sistémico (evidencia limitada): La quimioterapia tiene muy baja eficacia. Se pueden considerar terapias dirigidas (off-label) como Everolimus (si hay alteraciones en la vía PI3K/AKT/mTOR) o inhibidores de CDK4/6 (si hay amplificación de CCND1) en enfermedad avanzada, guiadas por perfil molecular.

Seguimiento y Pronóstico

Debido a la alta tasa de recidiva, es crucial la vigilancia con calcio sérico, PTH e imágenes dirigidas. La hipercalcemia persistente o recurrente es el principal factor de morbilidad y mortalidad.

Descripción y evaluación inicial

Tumor raro y agresivo; hasta 50% metastásico al diagnóstico. 60% son funcionantes (síntomas por exceso hormonal: Cushing, andrógenos). El cribado hormonal es crucial antes de cualquier procedimiento invasivo. La imagen se realiza con TC de tórax y RM de abdomen/pelvis. La biopsia percutánea se reserva para enfermedad metastásica y solo tras descartar feocromocitoma.

TNM (resumen)

• Estadio I: T1N0M0 (≤5 cm)
• Estadio II: T2N0M0 (>5 cm)
• Estadio III: T3–4 o N1, M0
• Estadio IV: M1

Tratamiento

Enfermedad resecable

La cirugía abierta oncológica con márgenes amplios (R0) y linfadenectomía es el estándar. Para alto riesgo (Ki-67 >10%, etc.), se recomienda mitotano adyuvante por 3-5 años. La RT adyuvante se considera si hay márgenes positivos o estadio III.

Enfermedad localmente avanzada irresecable / metastásica

El tratamiento sistémico se basa en mitotano, al que se añade quimioterapia con el esquema EDP (Etopósido, Doxorrubicina, Cisplatino). La RT tiene un rol paliativo. En recaída, se puede considerar inmunoterapia (Ipilimumab + Nivolumab o Atezolizumab + Cabozantinib).

Qué es y cómo se presenta

Tumor neuroendocrino de células cromafines: 80–85% en médula suprarrenal; 15–20% paragangliomas simpáticos. Puede ser hereditario (≈40%). La clínica típica incluye cefalea paroxística, sudoración, taquicardia y HTA. Todo feocromocitoma tiene riesgo vitalicio de metástasis.

Diagnóstico

• Bioquímica (primera línea): Metanefrinas fraccionadas (plasma u orina 24h).
• Imagen: TC/RM para localización. MIBG o PET-CT Ga-68 DOTATATE para enfermedad extraadrenal o metastásica.

TNM (simplificado)

• Estadio I: T1N0M0 (<5 cm)
• Estadio II: T2N0M0 (≥5 cm)
• Estadio III: T3 o N1, M0 (invasión local o ganglionar)
• Estadio IV: M1 (metástasis)

Tratamiento

Localizado / resecable

La cirugía en un centro experto es el tratamiento de elección, con preparación preoperatoria obligatoria:

1. Bloqueo α (alfa): Fenoxibenzamina o doxazosina por ≥7 días.
2. Bloqueo β (beta): Solo tras un bloqueo α adecuado, 2–3 días antes de la cirugía.

Enfermedad avanzada / metastásica

• Observación si es indolente.
• Terapias locales para control de síntomas.
• Terapia con radionúclidos: ¹³¹I–MIBG o PRRT (¹⁷⁷Lu–DOTATATE) si hay captación.
• Terapia sistémica: Opciones incluyen Sunitinib, quimioterapia (CVD: ciclofosfamida, vincristina, dacarbazina), Temozolomida, o Belzutifan en segunda línea.

1) Tratamiento inicial (cirugía, indicación de RAI, TSH)

Estudio	Fase	Población / Criterios	Intervención	Resultados	Comentarios
ESTIMABL (2012)	III (no inferioridad)	Bajo riesgo tras tiroidectomía total	¹³¹I 30 mCi vs 100 mCi ± rhTSH	No inferioridad de 30 mCi; menor toxicidad	Dosis baja + rhTSH = mejor calidad de vida
HiLo (2012; 2019)	III (no inferioridad)	Bajo riesgo	¹³¹I 30 mCi vs 100 mCi	No inferioridad 30 mCi; estancias más cortas	Reafirma estrategia de baja dosis
ESTIMABL2 (2021/2022)	III (no inferioridad)	Bajo riesgo s/ metástasis tras total	Observación vs ¹³¹I 30 mCi + rhTSH	Observación no inferior a RAI	Apoya omitir RAI en bajo riesgo

2) Enfermedad refractaria al yodo (RAIR-DTC) – Terapias dirigidas/anti-VEGFR y rediferenciación

Estudio	Fase	Población	Intervención	Resultados	Comentarios
SELECT (2015; 2016)	III	RAIR-DTC	Lenvatinib 24 mg/d vs placebo	SSP 18,3 vs 3,6 m; HR=0,21; ORR 64,8%	Alta ORR y PFS; toxicidad manejable
DECISION (2014)	III	RAIR-DTC	Sorafenib 400 mg c/12h vs placebo	SSP 10,8 vs 5,8 m; HR=0,59	Beneficio mayor con BRAF V600E
COSMIC-311 (2022)	III	RAIR-DTC (post lenva/sora)	Cabozantinib 60 mg/d vs placebo	SSP 11 vs 1,9 m; HR=0,22; ORR 11%	2ª línea estándar
Selumetinib (2013)	II	RAIR-DTC	MEK inh. + ¹³¹I (Rediferenciación)	5 PR confirmados/8 tumores con reducción	Estrategia selectiva
Larotrectinib (2024)	Integrado	TRK+ DTC y ATC avanzado	100 mg c/12h	DTC ORR 79%; DdR 40,5 m; PFS 44 m	Alta eficacia en NTRK

Estudio	Fase	Población	Intervención	Resultados	Comentarios
Dabrafenib + Trametinib (2018)	II	ATC BRAF V600E	D 150 mg c/12h + T 2 mg/d	ORR 69%	Útil como neoadyuvante para rescatar resecabilidad
Espartalizumab (2020)	II	ATC	400 mg IV c/4s	ORR 19% (29% si PD-L1+); SG 5,9 m	Actividad modesta
ATLEP (2022)	II	ATC	Lenvatinib + Pembrolizumab	Beneficio clínico 96,3%; SG 10,25 m	Cohorte pequeña
Lenvatinib (2017)	II (Japón)	ATC	24 mg/d	SSP 7,4 m; SG 10,6 m; ORR 23,5%	Señal positiva

Estudio	Fase	Población	Intervención	Resultados	Comentarios
LIBRETTO-531 (2023)	III	MTC avanzado RET+, sin TKI previo	Selpercatinib vs cabozantinib/vandetanib	HR PFS 0,28; ORR 69,4% vs 38,8%	Menos AEs ≥G3
EXAM (2013)	III	MTC avanzado	Cabozantinib vs placebo	SSP 11,2 vs 4,0 m; HR=0,28	Alta toxicidad
ZETA (2012)	III	MTC LA/metastásico	Vandetanib vs placebo	SSP 22,6 vs 16,4 m; HR=0,46	Requiere monitorización QTc
ARROW (2021/2022)	II	MTC avanzado RET+	Pralsetinib	Sin TKI previo: ORR 72%; Con TKI previo: ORR 51%	Toxicidad: ↑enzimas hepáticas, anemia, HTA

Estudio	Fase	Población	Intervención	Resultados	Comentarios
ADIUVO (2023)	III	Bajo riesgo (I–III, R0, Ki-67 ≤10%)	Mitotano adyuvante vs vigilancia	5 años: RFS 79% vs 75%; OS 95% vs 86%	Estudio con bajo poder; no demuestra beneficio claro
FIRM-ACT (2012)	III	ACC metastásico	EDP+mitotano vs Estreptozocina+mitotano	PFS 5,0 vs 2,1 m (HR 0,55); OS 14,8 vs 12 m	Establece EDP+Mitotano como estándar
Ipi+Nivo (2024)	II	ACC refractario	Ipi 1 mg/kg + Nivo 240 mg c/2s	ORR 14%; beneficio ≥6 m 24%; SG 15,8 m	Alternativa en recaída
CABATEN (2025)	II	ACC post mitotano/QT	Atezolizumab + Cabozantinib	ORR 8,3%; SG 12 m 47,6%	Opción en refractarios

Estudio	Fase	Población	Intervención	Resultados	Comentarios
¹³¹I–MIBG (2009)	II	Metastásico	Dosis altas acumuladas de ¹³¹I–MIBG	ORR 22%; SG 5 años 64%	Alta toxicidad hematológica G3-4
PRRT ¹⁷⁷Lu-dotatato (2019)	Retrospectivo	201 pacientes	¹⁷⁷Lu-dotatato	Control de enfermedad 80%; mediana SSP 30 m	Alta tasa de control
FIRSTMAPP (2024)	II aleatorizado	PPGL progresivo	Sunitinib vs placebo	PFS 12 m: 36% vs 19%; ORR 36% vs 8%	1 muerte relacionada al fármaco
Cohortes CVD (2008; 2023)	Retro/prosp.	Metastásicos	Ciclofosfamida/vincristina/dacarbazina	ORR 22–44%; SG 36,2 m	Esquema quimioterápico clásico
Belzutifan (2025)	II (A1)	PPGL LA/irresecable/metastásico	120 mg/d	ORR 26%; DdR 20 m	Aprobación FDA 2025