Manual de Oncología – Terapias basadas en biomarcadores

Manual de Oncología Interactivo – basado en guías NCCN y ESMO 2024/2025

Terapias basadas en biomarcadores

Consideraciones generales

El tratamiento sistémico del cáncer pasó de la quimioterapia citotóxica no específica (QT) a un enfoque de oncología de precisión con terapias guiadas por biomarcadores (alteraciones proteicas o genéticas) independientes del sitio primario (tratamiento agnóstico al tumor). Ejemplos:

  • Anti–PD-1 (pembrolizumab, dostarlimab) en tumores dMMR/MSI-H y pembrolizumab en TMB-H.
  • TRK inhibitors (larotrectinib, entrectinib, repotrectinib) para fusiones NTRK.
  • RET inhibitors (selpercatinib, praseltinib) para fusiones RET.
  • BRAF/MEK (dabrafenib + trametinib) para BRAF V600E.
  • Anticuerpo-fármaco trastuzumab deruxtecán en sobreexpresión HER2 (IHC 3+) y mutación HER2 en contextos específicos.

Puntos Clave

Ámbito actual: Aprobaciones y recomendaciones agnósticas se limitan a enfermedad metastásica/irresecable, usualmente post‑fracaso o sin estándar disponible; excepción: pembrolizumab 1ª línea en CCR dMMR/MSI-H.

Enfermedad temprana: No hay cambios estándar en perioperatorio (neo/adyuvancia) por datos aún limitados (aunque prometedores).

Inestabilidad de microsatélites (MSI) / deficiencia de reparación de desajustes (dMMR)

Definición

Sistema MMR (MLH1, PMS2, MSH2, MSH6). Pérdida por IHC → dMMR; presencia → pMMR. MSI-H si ≥2 marcadores alterados; MSI-L si 1; MSS si 0. Alta correlación dMMR ↔ MSI-H (sensibilidad ~94%, especificidad ~98%). Investigar síndrome de Lynch.

Diagnóstico

  • IHC: cribado preferente (bajo costo/alta disponibilidad).
  • PCR: panel BAT‑25/26, NR‑21/24/27; útil ante IHC equívoca o pérdida aislada.
  • NGS: alternativa con ventaja de perfil genómico ampliado.

Tratamiento

Recomendación

  • Pembrolizumab 200 mg IV q3s o 400 mg IV q6s.
  • Dostarlimab 500 mg IV q3s ×4, luego 1000 mg IV q6s.

Notas de evidencia (selección)

KEYNOTE‑164/158: tasas de respuesta ~34% (CCR) y 30,8% (no‑CCR); respuestas completas 10% y 8,4%; duraciones prolongadas.

CCR dMMR/MSI‑H 1ª línea (KEYNOTE‑177): SLP 16,5 vs 8,2 m; HR 0,60; actualización: SG mediana 77,5 vs 36,7 m.

CheckMate‑142/8HW: nivolumab±ipilimumab con altas TR y beneficio de SSP; combinación superior en SSP vs nivolumab solo en 1ª línea (CheckMate 8HW).

GARNET (dostarlimab): ORR 42% en dMMR (endometrio y no endometriales).

Tabla de estudios — MSI/dMMR

EstudioFasePoblación/HistologíaIntervención/RamasResultados claveObservacionesEnlace
KEYNOTE‑164IICCR dMMR/MSI‑H pretratadoPembrolizumabORR 34%; RC 10%9 retratamientos; beneficios sostenidosND
KEYNOTE‑158IITumores no‑CCR dMMR/MSI‑HPembrolizumabORR 30,8%; RC 8,4%; 70,1% con beneficio ≥36 mCohortes múltiplesND
KEYNOTE‑177IIICCR metastásico dMMR/MSI‑H 1ª líneaPembro vs QT (mFOLFOX6/FOLFIRI ± bev/cetux)SLP 16,5 vs 8,2 m; HR 0,60; SG 77,5 vs 36,7 m (análisis tardío)83% DOR a 24 m (pembro)ND
CheckMate‑142 (1ª línea)IICCR dMMR/MSI‑HNivolumab + IpilimumabORR 71%; RC 20%; SSP 55% y SG 67% a 60 mn=45ND
CheckMate 8HWIIICCR dMMR/MSI‑H 1ª líneaNivo+Ipi vs QT / vs NivoMejora SSP vs Nivo (HR 0,62)Revisión central de MSIND
CheckMate‑142 (líneas subsiguientes)IICCR dMMR/MSI‑H ≥1LNivo+IpiORR 65%; RC 13%; SSP 53% y SG 71% a 48 mn=119ND
CheckMate‑142 (mono Nivo)IICCR dMMR/MSI‑H pretratadoNivolumabORR 32% (28% si expuesto a FOLFOX/FOLFIRI)SSP 34% y SG 46% a 5 añosND
GARNETIIdMMR no‑resecable/metastásicoDostarlimabORR 42% (45% endometrio; 39% no endometriales)14 tumores no endometrialesND

Alta carga mutacional tumoral (TMB‑H)

Definición

TMB: mutaciones/megabase; mayor TMB → más neoantígenos → potencial mayor respuesta a ICP.

Diagnóstico

NGS en paneles (preferido) con correlación vs WES. Definición regulatoria frecuente: ≥10 mut/Mb (p. ej., FoundationOne®).

Tratamiento

Recomendación

  • Pembrolizumab 200 mg IV q3s o 400 mg IV q6s (adultos).
  • Pediátrico: 2 mg/kg IV q3s (máx 200 mg).

Nota de evidencia

KEYNOTE‑158 (biomarcadores): en TMB‑H ≥10 mut/Mb, ORR 29%, RC 4%; DOR ≥12 m en 57% y ≥24 m en 50% → aprobación FDA/ANVISA para tumores metastásicos TMB‑H post‑tratamiento.

Tabla de estudios — TMB‑H

EstudioFasePoblaciónIntervenciónResultados claveObservacionesEnlace
KEYNOTE‑158 (TMB)IITumores varios TMB‑H (≥10 mut/Mb)PembrolizumabORR 29%; RC 4%; DOR ≥12 m 57%9 histologías de inclusión; MSI‑H 14%ND

Fusión de NTRK (TRK)

Definición

Fusiones NTRK1/2/3 → activación TRK A/B/C y vías PI3K, RAS/MAPK/ERK, PLC‑γ.

Diagnóstico

NGS (ADN/ARN) preferido; IHC pan‑TRK (cribado; confirmar con ADN/ARN); FISH/RT‑PCR alternativas.

Tratamiento

Recomendación

  • Larotrectinib 100 mg VO BID (pediatría según ASC).
  • Entrectinib 600 mg VO QD (pediatría ≥12 a según ASC).
  • Repotrectinib 160 mg VO QD ×14 d, luego 160 mg BID.

Nota de evidencia

Larotrectinib (3 estudios combinados): ORR 75%, RC 13%; DOR ≥12 m en 71%; actualización (n=101): ORR 77%, RC 37%; SSP 61 m, SG 5 años 76% en 1ª línea.

Entrectinib (STARTRK‑1/‑2/ALKA‑372‑001): ORR 61,2%, RC 15,7%; DOR 20,0 m; 1ª línea ORR 81,1%; respuesta intracraneal 63,6% (DOR 22,1 m). EA graves 9%; suspensión 4%.

Repotrectinib (TRIDENT‑1): 1ª línea ORR 58% (RC 15%); pretratados ORR 50%, DOR 9,9 m; actividad frente a mutaciones de resistencia.

Tabla de estudios — NTRK

Estudio/ProgramaFasePoblaciónIntervenciónResultados claveObservacionesEnlace
Programas larotrectinib (3)I/IIAdultos y pediátricos, múltiples histologíasLarotrectinibORR 75–77%; RC 13–37%; DOR ≥12 m 71%; SSP 61 m; SG 5a 76% (1ª L)Actualización n=101ND
STARTRK‑1/‑2 + ALKA‑372‑001I/IIMúltiples tumoresEntrectinibORR 61,2%; RC 15,7%; DOR 20,0 m; 1ª L ORR 81,1%; IC: ORR 63,6%, DOR 22,1 mEA graves 9%; suspensión 4%ND
TRIDENT‑1I/IINTRK+ (naïve y pre‑TKI)Repotrectinib1ª L ORR 58% (RC 15%); pretratados ORR 50%, DOR 9,9 mEficaz en mutaciones de resistenciaND

Mutación BRAF V600E

Definición

Activación constitutiva MAPK por sustitución V600E en BRAF; prevalencias variables por tumor.

Diagnóstico

RT‑PCR (Cobas/Sanger), IHC VE1, NGS (alta sensibilidad, menos ADN requerido).

Tratamiento

Recomendación

  • Dabrafenib 150 mg VO BID + Trametinib 2 mg VO QD (adultos).
  • Pediátrico (6–17 a): dosificación según peso (26–37 kg: 75 mg BID + 1 mg QD; 38–50 kg: 100 mg BID + 1,5 mg QD; ≥51 kg: 150 mg BID + 2 mg QD).

Nota de evidencia

Cohortes combinadas (adultos n=131; pediátricos n=36): ORR global 46% (adultos 54%); por tumor: vías biliares 46%, glioma alto grado 33%, bajo grado 50%; pediátricos ORR 25%, DOR ≥24 m en 44%.

Tabla de estudios — BRAF V600E

Estudio/ProgramaFasePoblaciónIntervenciónResultados claveObservacionesEnlace
BRF117019 / NCI‑MATCH / etc.II/III (mixto)Adultos con BRAF V600E (varias histologías)Dabrafenib + TrametinibORR 46–54%Por subtipo: vías biliares 46%, glioma AG 33%, LG 50%ND
CTMT212X2101 (pediátrico)IIGliomas alto/bajo grado (6–17 a)Dabrafenib + TrametinibORR 25%, DOR ≥24 m en 44%Seguridad pediátricaND

Enfermedad de von Hippel–Lindau (VHL)

Definición

Síndrome autosómico dominante por pérdida de función VHL → estabilización HIF‑1 → angiogénesis. Manifestaciones: hemangioblastomas SNC/retina, CCR, quistes renales, feocromocitomas, pNET, etc.

Diagnóstico

Sospecha clínica + confirmación RT‑PCR Sanger (95–100% detección); considerar NGS multigénico.

Tratamiento

Recomendación

  • Belzutifan 120 mg VO QD.

Nota de evidencia

MK‑6482‑004 (n=61): en CCR ORR 49% (DOR ≥12 m en 56%; TTR 8 m); hemangioblastoma SNC ORR 63%, pNET ORR 83% (DOR ≥12 m 73% y 50%).

Tabla de estudios — VHL

EstudioFasePoblaciónIntervenciónResultados claveObservacionesEnlace
MK‑6482‑004IIVHL con CCR, hemangioblastoma SNC, pNETBelzutifanCCR ORR 49% (DOR ≥12 m 56%); SNC ORR 63%; pNET ORR 83%TTR 8 mND

PROS (Espectro de sobrecrecimiento relacionado con PIK3CA)

Definición

Sobrecrecimiento congénito/asimétrico con malformaciones (CNS, extremidades, tronco, cara), fenotipos: CLOVES, Klippel‑Trenaunay, macrodactilia, etc.

Diagnóstico

Clínico + genética en tejido afectado; NGS/Sanger por mosaicismo.

Tratamiento

Recomendación

  • Alpelisib 250 mg VO QD (adultos).
  • Pediátrico 50 mg VO QD (ajustable a 125 mg tras 24 semanas).

Nota de evidencia

EPIK‑P1 (mundo real; n=57): respuesta 37,5% a semana 24; 74,2% con reducción de lesión diana; sin progresión ni cirugía en primeras 24 semanas.

Tabla de estudios — PROS/PIK3CA

EstudioFase/TipoPoblaciónIntervenciónResultados claveObservacionesEnlace
EPIK‑P1Observacional (RWE)PROS grave o potencialmente mortalAlpelisibRespuesta 37,5% (sem 24); 74,2% reducción lesiónSin progresión/cirugía en 24 semND

Fusión RET

Definición

Oncogén RET (10q11.21), receptor tirosina quinasa; fusiones (p. ej., NCOA4, CCDC6, KIF5B) o mutaciones puntuales (p. ej., CMT/ MEN2). Activa RAS‑MAPK, PI3K‑AKT, JAK‑STAT.

Diagnóstico

NGS preferido; si no, FISH/RT‑PCR con confirmación NGS si negativo. En CMT, estudio germinal. Biopsia líquida cuando no hay tejido.

Tratamiento

Recomendación

  • Selpercatinib 160 mg VO BID (ANVISA/FDA).
  • Praseltinib 400 mg VO QD.

Nota de evidencia

LIBRETTO‑001 (n=45): ORR 43,9%, RC 5%; DOR 24,5 m (IRC).

ARROW (n=29): ORR 57%, RC 13%; DOR 11,7 m.

Tabla de estudios — RET

EstudioFasePoblaciónIntervenciónResultados claveObservacionesEnlace
LIBRETTO‑001I/IITumores sólidos RET fusiónSelpercatinibORR 43,9%; RC 5%; DOR 24,5 mSocios frecuentes: NCOA4, CCDC6, KIF5BND
ARROWI/IITumores sólidos RET fusiónPraseltinibORR 57%; RC 13%; DOR 11,7 mAprobación agnósticaND

HER2 — mutación y sobreexpresión

Definición

Protooncogén HER‑2 (ERBB2). Alteraciones: mutaciones (1–3% sólidos; mayores en vejiga 9–13%) y sobreexpresión IHC 3+ (≈90% asociada a amplificación). Activa PI3K/AKT y MEK/ERK.

Diagnóstico

  • Mutación: NGS preferido (NCCN/ESMO); alternativas Sanger/ARMS/ddPCR.
  • Sobreexpresión: IHC (criterio tumores gástricos) → elegibilidad agnóstica si IHC 3+.

Tratamiento

Recomendación

  • Trastuzumab deruxtecán (T‑DXd) 5,4 mg/kg IV q3s tras fracaso previo.

Nota de evidencia

DESTINY‑PanTumour01 (mutación HER2; n=102): ORR 29,4%; por tumor: mama 50%, CCR 20%, urotelial 28,6%, vías biliares 10,5%; SSP 5,4 m; EPI 11% (grado ≥3: 1% G3, 2% G5).

DESTINY‑Lung02 (HER2 mutado, pulmón): 5,4 vs 6,4 mg/kg → ORR 50 vs 56%, SSP 10,0 vs 12,9 m; EPI menor con 5,4 mg/kg (14,9% vs 32%).

DESTINY‑PanTumor02 (IHC 3+): ORR 61,3%; DOR 22,1 m; SSP 11,9 m; SG 21,1 m.

Tabla de estudios — HER2

EstudioFasePoblaciónIntervenciónResultados claveObservacionesEnlace
DESTINY‑PanTumour01IITumores sólidos mutación HER2 (no pulmón ni mama/gástrico HER2+)T‑DXd 5,4 mg/kgORR 29,4%; SSP 5,4 m; DOR NR (54% en respuesta a 18 m)EPI 11% (G≥3: 1% G3; 2% G5)ND
DESTINY‑Lung02II (aleatorizado)CPCNP HER2 mutado, pretratadoT‑DXd 5,4 vs 6,4 mg/kgORR 50 vs 56%; SSP 10,0 vs 12,9 mEPI menor con 5,4 mg/kgND
DESTINY‑PanTumor02IITumores IHC 3+ (varios)T‑DXd 5,4 mg/kgORR 61,3%; DOR 22,1 m; SSP 11,9 m; SG 21,1 mAprobación agnóstica (IHC 3+)ND

Fusión NRG1

Definición

Reordenamientos NRG1 (~1% de cánceres) → unión a HER3, heterodímero con HER2 → activación MAPK/PI3K. Fusiones frecuentes por pareja: CD74, ATP1B1, SLC3A2, SDC4.

Diagnóstico

NGS preferido con ARN (fusiones pueden no verse en ADN‑solo). FISH puede dar falsos positivos; usar con cautela.

Tratamiento

Recomendación

  • Zenocutuzumab 750 mg IV q2s post‑fracaso, hasta progresión/toxicidad.

Nota de evidencia

eNERGy (II; n=204; 12 histologías; eficacia primaria n=158): ORR 30% (1 RC, 47 RP); DOR 11,1 m; TTR 1,8 m; eficacia a través de múltiples parejas de fusión. Aprobación FDA actual solo en CPCNP y adenocarcinoma pancreático.

Tabla de estudios — NRG1

EstudioFasePoblaciónIntervenciónResultados claveObservacionesEnlace
eNERGyIITumores NRG1+ (12 histologías)Zenocutuzumab 750 mg IV q2sORR 30% (1 RC, 47 RP); DOR 11,1 m; TTR 1,8 mAprobación: CPCNP y páncreasND

Glosario rápido y Consejos Prácticos

Consejos de práctica (interacciones y pruebas)

  • Evitar combinaciones con CYP3A4 fuertes para larotrectinib/entrectinib; IBP reducen niveles de entrectinib.
  • Confirmación central de biomarcadores (p. ej., MSI en CheckMate 8HW) mejora validez.
  • IHC pan‑TRK como cribado, confirmar con método basado en ADN/ARN.
  • HER2: para uso agnóstico por sobreexpresión, IHC 3+ según criterios de tumores gástricos.

Glosario rápido

  • ORR: tasa de respuesta objetiva; RC/RP: respuesta completa/parcial.
  • SLP/SSP: supervivencia libre de progresión.
  • SG: supervivencia global.
  • DOR: duración de la respuesta.
  • TTR: tiempo hasta respuesta.
Resumen: Manual de Oncología Interactivo – Tratamiento Tumor-Agnóstico

Resumen: Manual de Oncología Interactivo

Tratamiento Tumor-Agnóstico

Consideraciones Generales

El tratamiento oncológico durante mucho tiempo se basó en el uso de quimioterapia (QT) citotóxica no específica, basando su selección primordialmente en el sitio primario de la enfermedad. Sin embargo, con la profundización de los estudios y un mayor acceso a las plataformas de secuenciación genética, se difundió un nuevo tipo de planteamiento de la oncología de precisión, a través del uso de terapias dirigidas a alteraciones de proteínas o génicas, independientemente del sitio primario de la patología. Este planteamiento, definido como tratamiento tumor-agnóstico, está representado por el empleo de terapias como anti-PD-1 (pembrolizumab y dostarlimab) en el tratamiento de los tumores con inestabilidad de microsatélite (MSI), el uso de pembrolizumab en tumores con alta carga mutacional (TMB-H), la terapia con larotrectinib y entrectinib en el caso de los tumores con fusiones en los genes NTRK, además de selpercatinib y repotrectinib para tumores que tienen fusiones de RET. Las combinaciones de medicamentos como dabrafenib y trametinib también se han clasificado con potencial tumor-agnóstico en el contexto de tumores que tienen mutaciones activadoras en el gen BRAF (V600E). Por último, la primera indicación tumor-agnóstica para la nueva clase de medicamentos anticuerpos conjugados con el fármaco permite el uso de trastuzumab deruxtecán para tumores que tienen hiperexpresión (3+) de la proteína HER-2 por inmunohistoquímica (IHQ).

Instabilidad de Microsatélite (MSI)

Definición

El mismatch repair (MMR) es un sistema de reparación de daños al ADN. Alteraciones en las proteínas de este sistema (MLH1, PMS2, MSH2, MSH6) pueden detectarse por IHQ, definiendo un estado de deficiencia del mismatch repair (dMMR). La Inestabilidad de Microsatélites (MSI) se caracteriza por alteraciones en áreas repetitivas del ADN. Si dos o más repeticiones se alteran, el tumor se clasifica como de alta inestabilidad (MSI-H). La correlación entre dMMR y MSI-H es muy alta.

Diagnóstico

Se puede realizar mediante IHQ (método de elección), PCR o Secuenciación de Próxima Generación (NGS). La IHQ busca la pérdida de expresión de las cuatro proteínas. La PCR está indicada en casos dudosos y el NGS, aunque más costoso, permite investigar otras mutaciones relevantes.

Tratamiento

  • Pembrolizumab: 200 mg IV cada 3 semanas o 400 mg IV cada 6 semanas.
  • Dostarlimab: 500 mg IV cada 3 semanas (primeras 4 dosis) y 1000 mg IV cada 6 semanas después.
  • Nivolumab + Ipilimumab: Opción en cáncer colorrectal metastásico MSI-H/dMMR.

Nota: Estas terapias están aprobadas para tumores con dMMR/MSI-H en escenarios de enfermedad avanzada o metastásica, generalmente tras progresión a terapias estándar, con la excepción de algunas indicaciones en primera línea para cáncer colorrectal.

Alta Carga Mutacional Tumoral (TMB-H)

Definición

La carga mutacional tumoral (TMB) es el número de mutaciones somáticas por región genómica analizada. Un TMB alto (TMB-H) se asocia con un mayor número de neoantígenos, lo que puede predecir una mejor respuesta a inhibidores de checkpoint inmunes.

Diagnóstico

Se recomienda el uso de paneles de NGS. El criterio de ≥ 10 mutaciones por megabase (mut/Mb) es el más utilizado para definir TMB-H.

Tratamiento

  • Pembrolizumab: 200 mg IV cada 3 semanas, o 400 mg IV cada 6 semanas.

Nota: Aprobado para tumores metastásicos con TMB-H (≥ 10 mut/Mb) que han progresado tras tratamiento previo y sin otras opciones satisfactorias.

Fusión del NTRK

Definición

Los genes NTRK (NTRK1, NTRK2, NTRK3) codifican receptores de tirosina quinasa (TRK). Las fusiones en estos genes promueven una activación oncogénica constitutiva de vías de proliferación celular.

Diagnóstico

Se puede diagnosticar por NGS, FISH, RT-PCR o IHQ (como método de rastreo, requiere confirmación).

Tratamiento

  • Larotrectinib: 100 mg VO, 2 veces al día.
  • Entrectinib: 600 mg VO, 1 vez al día.
  • Repotrectinib: 160 mg VO, 1 vez al día (días 1-14), luego 160 mg VO, 2 veces al día.

Nota: Estos inhibidores de TRK han demostrado altas tasas de respuesta en tumores sólidos con fusiones de NTRK, independientemente del sitio del tumor.

Mutación de BRAF V600E

Definición

El gen BRAF es un activador de la vía de señalización MAPK. La mutación V600E resulta en una activación constitutiva de esta cascada, promoviendo el crecimiento celular.

Diagnóstico

Se puede detectar mediante RT-PCR, secuenciación de Sanger, IHQ (con el anticuerpo VE1) o NGS.

Tratamiento

  • Dabrafenib (150 mg VO, 2 veces/día) + Trametinib (2 mg VO, 1 vez/día).
Peso corporal (6-17 años) Dosis de dabrafenib Dosis de trametinib
26 a 37 kg 75 mg 2 veces al día 1 mg 1 vez al día
38 a 50 kg 100 mg 2 veces al día 1.5 mg 1 vez al día
≥ 51 kg 150 mg 2 veces al día 2 mg 1 vez al día

Nota: La combinación está aprobada para indicación tumor-agnóstica en pacientes con mutación BRAF V600E.

Fusión del RET

Definición

El oncogén RET codifica un receptor de tirosina quinasa. Los reordenamientos (fusiones) o mutaciones puntuales pueden causar su activación constitutiva, impulsando la proliferación celular.

Diagnóstico

La elección del método depende del tipo de tumor y alteración. Se recomienda NGS en la mayoría de los tumores sólidos. FISH y RT-PCR son alternativas. En carcinoma medular de tiroides, se debe investigar alteración germinal.

Tratamiento

  • Selpercatinib: 160 mg VO, 2 veces al día.
  • Praseltinib: 400 mg VO, 1 vez al día.

Nota: Ambos están aprobados para el tratamiento de tumores sólidos avanzados con fusión de RET.

Mutación y Sobreexpresión de HER-2

Definición

El gen HER-2 codifica un receptor tirosina quinasa. La mutación, amplificación o sobreexpresión de la proteína puede llevar a una activación descontrolada de las vías de proliferación celular.

Diagnóstico

NGS es el método preferible para detectar mutaciones. La sobreexpresión se evalúa por IHQ, siendo el resultado 3+ el criterio para tratamiento tumor-agnóstico con T-DXd.

Tratamiento

  • Trastuzumab deruxtecán (T-DXd): 5.4 mg/kg IV, cada 3 semanas.

Nota: Aprobado por la FDA para tumores sólidos con sobreexpresión de HER-2 (IHQ 3+) tras fracaso de tratamiento previo. También aprobado para cáncer de pulmón metastásico con mutación de HER-2.

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