Guía Interactiva de Tumores Neuroendocrinos y Adrenales

• Diagnóstico y diferenciación (Keratina, Sinaptofisina, Cromogranina A, INSM1).
• Grado (NET): Índice Ki-67 (preferido) y/o Tasa mitótica.
• Sitio de origen (basado en info clínica).
• Para especímenes resecados: Focos tumorales, tamaño y extensión (TNM), invasión linfovascular/perineural, estado márgenes, estado ganglionar (N°+/N° total).
• Patología mucosa de fondo (gNETs): Tipo 1 (atrofia), Tipo 2 (gastrinoma), Otro (ej. asociado a IBP), Tipo 3 (esporádico).
• Presencia de otros componentes patológicos (ej. no neuroendocrinos en MiNEN).

Clasificación OMS 2019 (GEP)

Si hay discordancia entre mitosis y Ki-67, usar el grado más alto.

Reportar los parámetros usados para asignar el grado.

• Lateralidad, peso glándula, tamaño tumor, extensión invasión.
• Subtipos histológicos.
• Grado mitótico (adultos): Bajo (≤20 mit/10mm²), Alto (>20 mit/10mm²).
• Índice Ki-67 (hot spots).
• Invasión linfática/vascular.
• Estado márgenes, estado ganglionar regional (N°+/N° total).
• Metástasis a distancia (si aplica), Estadificación patológica (ST-13).

IHC y tinciones especiales:

• SF1 (más fiable para origen adrenocortical).
• Melan-A, calretinina, sinaptofisina, alfa-inhibina (menos específicos).
• PHH3 (resalta mitosis).
• Reticulina (muestra pérdida arquitectura anidada en carcinoma).
• p53, beta-catenina (pueden identificar tumores agresivos).

• Diagnóstico se basa en morfología/IHC (SF1+) y evidencia de malignidad según sistemas de puntuación multiparamétricos (Weiss, Modified Weiss, Reticulin algorithm, Helsinki, Lin-Weiss-Bisceglia [adultos], Wieneke [pediátricos]).
• Cumplir criterios de uno de estos sistemas apoya diagnóstico de ACC.

• Focalidad, sitio anatómico, tamaño, extensión invasión.
• Estado márgenes, estado ganglionar regional (N°+/N° total).
• Metástasis a distancia (si aplica).
• Tasa proliferación tumoral (Ki-67, contaje mitótico en hot spots).
• Positivo para 2 de 3 marcadores NET (Sinapto, CgA, INSM1).
• Negativo para marcador queratina de amplio espectro.
• Tinción S100 y SOX10 de células sustentaculares.
• Parámetros morfológicos para estratificación de riesgo (alta proliferación, comedonecrosis, patrón crecimiento difuso, alta celularidad).

IHC:

• Tirosina hidroxilasa, Dopamina beta-hidroxilasa, GATA3.
• Pérdida de SDHB (guía pruebas genéticas SDHx).
• Pérdida de Fumarato hidratasa (FH) + sobreexpresión 2-succinocisteína (2SC) (guía screening tumores FH-relacionados).

• Todos los PCC/PGL se consideran potencialmente malignos con riesgo de metástasis de por vida. Evitar términos «benigno»/»maligno».
• Varios sistemas propuestos para predecir riesgo metástasis (PASS, GAPP, modified GAPP, COPPS). Ninguno respaldado para uso rutinario actualmente.

• Usar TC o RM. TC multifásico (arterial y venoso portal) con contraste es importante para metástasis hepáticas de NET (hipervasculares).
• Combinar SSTR-PET/CT con TC/RM multifásico con contraste cuando sea posible para correlación anatómica y estado receptor.
• Incluir TC tórax +/- contraste según clínica. RM cerebral generalmente no requerida para NET bien diferenciado.
• Para NET metastásico bien diferenciado, imagen anatómica c/12 sem – 12 meses según agresividad.
• Considerar RM sobre TC para minimizar radiación.

• Imagen basada en SSTR apropiada para evaluar estado receptor y enf. a distancia (importante para terapia dirigida a SSTR).
• Opciones: SSTR-PET/CT o SSTR-PET/MR (preferido), o Octreoscan SPECT/CT (si PET no disponible). Trazadores PET: 68Ga-DOTATATE, 64Cu-DOTATATE, 68Ga-DOTATOC.
• SSTR-positivo si captación en lesiones medibles > hígado.
• Combinar SSTR-PET/CT con TC/RM con contraste (multifásico hepático preferido).
• FDG-PET considerar en casos selectos de NET G2 o superior, o NEC.
• Combinar FDG-PET y SSTR-PET puede dar valor pronóstico adicional.

Rol en PCC/PGL aún en evolución.

• Post-cirugía curativa: vigilancia recomendada por al menos 10 años. Puede extenderse según factores de riesgo.

• Importante para evaluar CHD (válvulas tricúspide/pulmonar, tamaño/función corazón derecho).
• Sin CHD conocida: Reevaluar c/1-3 años, o si síntomas (disnea, edema), o antes de resección intestino/hígado.
• Con CHD conocida (+/- cirugía valvular previa): Reevaluación anual con cardiólogo especialista, o si nuevos síntomas, o antes de resección.

• Cirugía oncológica estándar para PanNETs resecables no metastásicos.
• Enucleación: Principalmente para insulinomas (sintomáticos, raramente malignos). Periféricos considerar enucleación/resección local o pancreatectomía distal preservadora de bazo.
• PanNETs pequeños (<2cm), bajo grado, no funcionales: Decisión cirugía vs vigilancia activa individualizada (tamaño, características radiológicas, comorbilidades). Tumores <1cm menor potencial maligno que 1-2cm.
• Resección pulmón recomendada para enf. localizada/locorregional resecable. Extensión (sublobar vs lobectomía) controversial.
• Resección para PanNETs >2cm o malignos: Incluir resección completa (márgenes neg.), ganglios regionales. Cabeza -> Whipple; Cuerpo/cola -> Pancreatectomía distal + esplenectomía (o preservadora).
• Resección NETs GI: Incluir linfadenectomía regional adecuada. Intestino delgado: Palpación manual de TODO el intestino (alta tasa tumores sincrónicos).
• Considerar resección recurrencia locorregional, metástasis aisladas, o tumor irresecable previo con regresión, en pacientes seleccionados.

• Resección primario intestino delgado (ileon/yeyuno) + ganglios mesentéricos: Realizar si síntomas del primario. Considerar si asintomático para reducir riesgo futuro (obstrucción, isquemia, sangrado, perforación).
• Cirugía citorreductora (>90% metástasis): Puede aliviar síntomas, prevenir futuros, mejorar SLP (tumores func.). Especialmente apropiada para NETs intestino delgado indolentes. Preferir cirugía preservadora de parénquima (enucleación metástasis hepáticas +/- ablación).
• Colecistectomía: Recomendada si cirugía por NET avanzado y se anticipa uso prolongado de ASAs.
• Terapias dirigidas al hígado post-Whipple: Aumentan riesgo colangitis/absceso.
• CHD significativa: Reemplazo valvular ANTES de resección hepática si es posible.
• Octreotide parenteral pre-anestesia: Considerar en pacientes con sd. carcinoide para prevenir crisis.

• Vacunación post-esplenectomía: Contra encapsulados (neumococo, Hib, meningococo C). Administrar ≥14 días antes si electiva, o post-op si estable.
• Principios MEN1: Ver MEN1-A.
• PCCs asociados a MEN2: Adrenalectomía subtotal puede ser opción en seleccionados.

1. Consejería pre-test (evaluar conocimientos, historia familiar/personal detallada, examen físico si indicado, discutir posibles resultados [positivo, negativo, VUS], implicancias, costos, legislación).
2. Estrategia de prueba (paneles multigen pueden ser eficientes; considerar laboratorio, métodos, interpretación compleja/variable).
3. Consejería post-test (discutir resultados, interpretación, manejo médico, implicancias familiares, recursos, opciones reproductivas).

Recomendar para:

• ACC.
• PCC/PGL.
• Adenoma paratiroideo o HPT primario <30 años, adenomas múltiples, hiperplasia multiglandular, HPT primario recurrente.
• Sospecha clínica MEN1 (≥2 tumores asociados, o 1 + HF de ≥1).
• Sospecha clínica MEN2 (presencia CMT u otra combinación características).
• Mutación identificada en perfil genómico tumoral con implicancia si germinal (ej. BRCA1/2, gen MMR).
• Familiar cercano con variante patogénica/probable patogénica conocida.
• Familiar primer grado cumple criterio anterior pero no disponible para prueba.

Considerar para:

• Gastrinoma (duodenal/pancreático o gNET tipo 2).
• PanNETs multifocales.
• Duodenal NET/PanNET a cualquier edad.
• Otras combinaciones de tumores/cánceres en paciente y/o familia.

Regímenes Preferidos:

• Cabozantinib (Cat 1 post-Everolimus o Lu-177).
• Everolimus (Cat 1 para no funcionales).
• PRRT con Lu-177 dotatate (si SSTR+ y progresión en ASA; Cat 1 para midgut progresivo).
• PRRT 1ra línea con Lu-177 dotatate (si SSTR+, Ki-67≥10%, carga tumoral signif.).
• Octreotide LAR / Lanreotide.

Útil en Ciertas Circunstancias:

• Si progresión en dosis estándar ASA: Dosis supra-etiqueta Octreotide LAR/Lanreotide (si SSTR+).
• Considerar RT +/- quimio basada en fluoropirimidina concurrente para enf. loc. avanzada irresecable (excluyendo mesentérica intestino delgado).
• Considerar Quimio citotóxica si no hay otras opciones (todos Cat 3): 5-FU, Capecitabina, Dacarbazina, Oxaliplatino, Temozolomida.

Regímenes Preferidos:

• Cabozantinib (Cat 1 post-Everolimus).
• Everolimus (Cat 1 para NET pulmón no funcionales).
• Octreotide LAR / Lanreotide (si SSTR+ y/o síntomas hormonales).

Útil en Ciertas Circunstancias:

• Carboplatino + Etopósido.
• Cisplatino + Etopósido.
• PRRT con Lu-177 dotatate (si SSTR+ y progresión en ASA).
• Temozolomida +/- Capecitabina.
• Si progresión en dosis estándar ASA: Dosis supra-etiqueta Octreotide LAR/Lanreotide (si SSTR+ y/o síntomas).

• EBRT útil en pacientes seleccionados con tumores NE o adrenales locorregionales o metastásicos.
• Decisión multidisciplinaria. Aplicable a cualquier subtipo histológico.
• Principios específicos de sitio generalmente aplicables (ver guías NCCN específicas).
• Dosis más altas asociadas a > control, pero > riesgo eventos adversos.
• Técnicas IMRT/VMAT con IGRT pueden ser necesarias para precisión y reducir toxicidad.
• SBRT/SABR requieren IGRT y manejo movimiento (si aplica).
• Respuesta más común: parcial o estable (respuesta completa menos común).

• EBRT opción en seleccionados con NETs locorregionales avanzados/irresecables, potencialmente resecables con morbilidad inaceptable, o inoperables médicamente.
• Sitios: Pulmón, timo, GI (esófago, estómago, páncreas, recto). Puede ser adyuvante, definitiva o paliativa.
• Generalmente NO rol en NETs intestino delgado, apéndice, colon (riesgo lesión intestinal). EBRT focal posible en seleccionados con técnicas conformadas y cuidado dosis intestino.
• Quimio concurrente radiosensibilizante puede considerarse según histología.

• EBRT considerada en situaciones seleccionadas para NET o PCC/PGL metastásico:
  • Paliación metástasis sintomáticas (ej. óseas dolorosas, fractura inminente, compresión medular).
  • EBRT dirigida al hígado en pacientes con metástasis hepáticas limitadas (<5). Sola o combinada (resección, ablación, embolización). Considerar SBRT/SABR.
  • SBRT/SABR (≤5 fr) o RT hipofraccionada (6-20 fr) para enf. oligometastásica (hígado, adrenal, hueso, pulmón, etc.).
  • Tratamiento NETs funcionales para mejorar síntomas hormonales.
• Regímenes hipofraccionados (≤10 fr) más usados.

• Aprobado FDA para adultos y pediátricos ≥12 años con NETs GEP SSTR-positivos (foregut, midgut, hindgut).
• Reportes de eficacia en PCC, PGL, NETs pulmón/timo (datos no randomizados). Recomendado ensayo clínico si factible.
• Puede reducir síntomas en insulinoma y otros NETs funcionales.
• Elegibilidad: NET bien diferenciado, Expresión SSTR (detectada por SSTR-PET/CT o PET/MR), Función adecuada médula ósea, renal, hepática.

• No ASAs acción prolongada (Octreotide LAR, Lanreotide) 4 semanas antes de cada ciclo.
• Octreotide acción corta para síntomas sd. carcinoide; suspender ≥24h antes de Lu-177.
• Consejería sobre riesgos: Exposición radiación, Mielosupresión, SMD/Leucemia secundarios, Toxicidad renal/hepática, Crisis hormonal/carcinoide, Toxicidad embrio-fetal, Infertilidad, Náuseas/vómitos (por infusión AA).
• Precauciones seguridad radiológica. Verificar estado embarazo. Anticoncepción efectiva (hasta 7m mujeres, 4m hombres post-última dosis).

• 200 mCi IV en 30-40 min, c/8 semanas x 4 tratamientos (total).
• Solución Aminoácidos (AA) para nefroprotección: Infusión IV 30 min antes, concurrente, y 3h después de Lu-177.
• Formulaciones AA: Compuestas (Arginina/Lisina) menos emetogénicas. Comerciales (no selectivas) más emetogénicas, requieren antieméticos agresivos.
• Antieméticos disponibles/profilácticos según tipo AA.

• Instrucciones reducción riesgo radiación post-tto.
• Monitorizar Hemograma, Química (renal, hepática).
• ASAs (Octreotide/Lanreotide) pueden administrarse 4-24h post cada ciclo Lu-177.
• Pacientes con tumores funcionales generalmente continúan ASA junto con PRRT. No claro beneficio en no funcionales.
• Por preocupación teórica de competencia por SSTR: Suspender ASA acción prolongada 4 sem antes; Suspender ASA acción corta 24h antes. Reanudar ASA 4-24h después.

Recomendada para NETs bien diferenciados con metástasis hepáticas dominantes, irresecables que son:

• Sintomáticas bajo ASA u otra terapia sistémica.
• Progresivas bajo ASA u otra terapia sistémica.
• Presentan enf. hepática voluminosa (citorreducción sin esperar progresión).

Respuesta radiológica ~60%, paliación síntomas ~85%.

Contraindicaciones relativas: disfunción hepática basal signif., carga tumoral >70%. Whipple previo o instrumentación biliar aumenta riesgo absceso (TAE/TACE ~20%, TARE ~8%).

TAE y TACE:

• Ambas aceptables (sin estudios randomizados comparativos).
• Embólicos liberadores de fármaco NO recomendados (mayor toxicidad hepatobiliar en NETs).
• Enf. bilobar: Generalmente ≥2 procedimientos (separados ~1 mes). Carga muy alta puede requerir 3-4.
• Octreotide acción corta pre-embolización para sd. hormonales. Observación nocturna típica.

TARE:

• Considerar especialmente en: distribución lobar/segmentaria; Whipple/instrumentación biliar previa (menor riesgo infección).
• Mejor tolerada que TAE/TACE, pero riesgo hepatotoxicidad crónica tardía (especialmente bilobar).
• Sin evidencia seguridad secuenciación TARE y PRRT.

• Ablación térmica percutánea (microondas frecuente; RFA, crioablación también aceptables).
• Considerar para enf. hepática oligometastásica (generalmente ≤4 lesiones, <3 cm).
• Factibilidad depende de abordaje seguro guiado por imagen, proximidad a vasos/vías biliares/estructuras adyacentes.

• Ocurre primariamente con NETs metastásicos midgut (intestino delgado distal, colon proximal), también pulmón, raro PanNETs.
• Signos/Síntomas: Flushing, diarrea, sibilancias (raro), CHD (con niveles serotonina muy elevados).
• Diarrea puede ser multifactorial (efecto ASA, insuf. pancreática exocrina, malabsorción sales biliares, intestino corto).
• Crisis Carcinoide: Liberación masiva sust. vasoactivas (gatillada por manipulación tumoral, anestesia). Hipotensión, diarrea, fluctuación PA. Potencialmente mortal.
• Procedimientos invasivos en centros con anestesistas expertos. Octreotide disponible para crisis (100-500 mcg IV bolo, luego infusión 50-300 mcg/h). Vasopresores si hipotensión severa/prolongada.
• Octreotide profiláctico pre-cirugía puede usarse, aunque controversia sobre su uso rutinario.
• Niveles terapéuticos Octreotide LAR no se alcanzan por 10-14 días. Octreotide SC corta acción PRN útil.

Manejo Síntomas Sd. Carcinoide:

• ASAs acción prolongada (Octreotide LAR, Lanreotide) muy activos para flushing y diarrea.
• Telotristat 250mg TID: Para diarrea refractaria (usualmente con serotonina/5-HIAA elevado), en combinación con ASA.
• Exacerbación síntomas fin de ciclo ASA: Administrar más frecuente (ej. c/3 sem) o escalar dosis.
• Octreotide SC acción corta (100-250mcg c/8h PRN) para control subóptimo.
• Antagonistas serotonina (Ondansetron) pueden mejorar diarrea refractaria.
• Ttos citorreductores (cirugía, embolización hepática, PRRT) pueden paliar síntomas hormonales.
• Antidiarreicos no específicos (Loperamida, etc.) pueden ser beneficiosos.

Manejo Diarrea No-Sd. Carcinoide:

• Si diarrea/esteatorrea empeora con ASA: Probar enzimas pancreáticas.
• Post-ileocecectomía/colecistectomía con diarrea persistente (esp. urgencia): Probar quelantes sales biliares (Colestiramina).
• Sd. intestino corto: Referir a gastroenterólogo experto.
• Antidiarreicos no específicos.

Enfermedad Cardíaca Carcinoide (CHD):

• Monitorizar por cardiólogo experto. Reemplazo valvular (tricúspide/pulmonar) indicado si sintomática.

Ttos citorreductores probablemente paliarán síntomas hormonales. Recomendaciones para ttos no-citotóxicos:

• Gastrina: Manejar hipersecreción gástrica con IBP alta dosis (BID). Considerar Octreotide LAR/Lanreotide.
• Insulina: Estabilizar glucosa (dieta, Diazóxido, Everolimus). Octreotide LAR/Lanreotide SÓLO si tumor expresa SSTRs (riesgo empeorar hipoglucemia si SSTR-negativo).
• VIP: Octreotide LAR/Lanreotide 1ra línea. Corregir desbalance electrolítico/deshidratación. Corticoides si refractario a SSTR.
• Glucagón: Octreotide LAR/Lanreotide 1ra línea. Tratar hiperglucemia/diabetes.