El sistema TNM para sarcomas óseos permite estratificar riesgo y orientar conducta quirúrgica y terapéutica:

Parámetro	Descripción	Comentario
T	T1 ≤8 cm, T2 >8 cm, T3: ≥2 tumores en mismo hueso	Dimensión y multifocalidad
N	N0: sin metástasis ganglionares; N1: metástasis ganglionar (equivale a M1b)	Poco frecuente
M	M1a: metástasis pulmonar aislada; M1b: extrapulmonar (incl. ganglios)	Factor pronóstico mayor
Grado histológico (G)	G1 bajo, G2–G3 alto	Basado en diferenciación, necrosis, mitosis

Estadios agrupados:

Estadio	Descripción	Pronóstico aproximado
IA–IB	Bajo grado (G1), sin metástasis	5a SG > 80 %
IIA–IIB	Alto grado, sin metástasis	5a SG 55–65 %
III	Multifocal, sin metástasis	5a SG 30–40 %
IVA–IVB	Cualquier grado con M1a/b	5a SG < 25 %

📌 Consideraciones Generales

El osteosarcoma es el sarcoma óseo más frecuente, caracterizado por la producción directa de matriz osteoide por células malignas. Presenta una distribución bimodal: un pico juvenil (13–16 años) y otro en mayores de 65 años (frecuentemente secundario a Paget o radiación). La sobrevida global (SG) en adultos tratados con quimioterapia neoadyuvante y adyuvante alcanza 45 % a 5 años y 33 % a 10 años.

Subtipos Histológicos

Osteosarcomas Intramedulares (Clásicos)

Predominan en el 90% de los casos, afectando metáfisis de huesos largos. Las metástasis son frecuentes, principalmente a pulmón y hueso.

Osteosarcomas Yuxtamedulares

Incluyen formas superficiales con mejor pronóstico.

Subtipo	Características	Tratamiento
Paróseo (parostal)	Bajo grado; fémur posterior; desdiferenciación → mal pronóstico	Cirugía sola (QT si desdiferenciado)
Perióstico	Grado intermedio; 20% metástasis	Cirugía + QT similar a convencional
Yuxtacortical alto grado	Superficial pero agresivo	QT perioperatoria + cirugía

⚡ Osteosarcomas Secundarios

Etiología	Características	Pronóstico
Paget	1% de pacientes con Paget → transformación maligna. Fémur, fractura como síntoma inicial.	SG baja (< 20%)
Post-irradiación	Latencia 3–30 años post-RT. Sitios irradiados (mama, pelvis, SNC).	Peor pronóstico; manejo estándar.

Evaluación Inicial

• RM de todo el hueso afectado: extensión intramedular y partes blandas.
• TC de tórax: metástasis pulmonares.
• Gammagrafía ósea: metástasis esqueléticas.
• PET-CT (opcional): detección metabólica.

Objetivos y Principios

• Preservación de la extremidad siempre que sea oncológicamente segura, con márgenes negativos y reconstrucción funcional.
• La cirugía debe ser realizada por equipo ortopédico oncológico especializado.
• La quimioterapia perioperatoria es estándar; la estrategia (neoadyuvancia + cirugía + adyuvancia) permite evaluar respuesta histológica, aunque la intensificación por respuesta patológica no ha mejorado la supervivencia en ensayos aleatorizados.

Esquemas por Grupo Etario

≤ 30 años (estrategia tipo MAP con MTX a altas dosis)

Este régimen intensivo incluye Cisplatino (CDDP), Doxorrubicina (DOX) y Metotrexato a altas dosis (HD-MTX) con rescate de leucovorina, requiriendo monitorización estricta.

> 30 años (régimen doble sin MTX)

Cisplatino 50 mg/m² IV días 1–2 + Doxorrubicina 25 mg/m²/día IV días 1–3 cada 21 días × 6 ciclos. Se apoya en ensayos que muestran supervivencia no inferior y mejor tolerabilidad que esquemas con MTX.

Controversias y «Qué nos dicen los ensayos»

Los grandes ensayos clínicos han abordado múltiples preguntas clave en osteosarcoma:

• ¿Aporta HD-MTX en adultos? No consistentemente en ensayos europeos (EOI/EORTC).
• ¿Intensificar la densidad (q2 vs q3 semanas)? Mejora necrosis, sin ganancia en supervivencia.
• ¿Modificar adyuvancia si necrosis < 90%? No. EURAMOS-1 fue negativo para intensificar con ifosfamida/etopósido.
• ¿Ifosfamida en 1ª línea? No, no ha demostrado beneficio y aumenta toxicidad en múltiples ensayos (COG/POG, ISG/OS-1).

Tabla de Evidencia — Ensayos Clave (Localizado, 1.ª línea)

Estudio / Año	Diseño	Población	Brazos	Resultados Principales
EOI (Bramwell, 1992)	Aleatorizado	Localizado	CDDP+DOX vs CDDP+DOX+HD-MTX	Sin diferencias significativas en DFS/OS.
EORTC/EOI (Souhami, 1997)	Aleatorizado	Localizado	CDDP+DOX vs multidroga (incl. HD-MTX)	OS similar; régimen doble preferible por tolerancia.
EOI/EORTC (Lewis, 2007)	Fase III	Localizado	q2w + G-CSF vs q3w	↑ necrosis patológica en q2w; sin ganancia PFS/OS.
COG/POG (Meyers, 2005/2008)	Fase III factorial	Localizado	MAP ± Ifosfamida ± Mifamurtida	Ifosfamida: no beneficio; Mifamurtida: ↑OS (análisis).
EURAMOS-1 (2016)	Fase III	Mal respondedores a MAP	MAP vs MAP + Ifos/Etop	Negativo; +Toxicidad con intensificación.

Recomendaciones Prácticas (Puntos de Control)

Osteosarcoma con metástasis pulmonar al diagnóstico (≈20%)

La estrategia curativa incluye quimioterapia neoadyuvante estándar, seguida de resección completa del tumor primario y todas las metástasis pulmonares, y quimioterapia adyuvante. El pronóstico es mejor si las metástasis son exclusivamente pulmonares, en número limitado (<8) y completamente resecables.

Osteosarcoma con recurrencia pulmonar resecable

El manejo depende del intervalo libre de enfermedad:

• Recurrencia tardía (≥2 años): Metastasectomía sin quimioterapia adyuvante.
• Recurrencia temprana (<2 años): Metastasectomía seguida de quimioterapia de rescate (p. ej., esquemas basados en ifosfamida).

Osteosarcoma con recurrencia irresecable

No hay un régimen estándar único. Las opciones se basan en la evidencia de ensayos de fase II y series retrospectivas:

• Antiangiogénicos multiquinasa: Regorafenib, cabozantinib, sorafenib.
• Quimioterapia de rescate: Ifosfamida a altas dosis (HD-IFO), gemcitabina + docetaxel.
• Inmunoterapia/Combinaciones: Actividad modesta, considerar en ensayos clínicos.
• Terapias dirigidas: Inhibidores de TRK (larotrectinib/entrectinib) si se detecta una fusión NTRK (evento raro pero altamente accionable).

Tabla de Evidencia — Fármacos Sistémicos en Recaída Irresecable

Fármaco/Esquema	Estudio Clave (Año)	Diseño	Resultados Clave (PFS)
Regorafenib	SARC024 (2019)	Fase II aleatorizado vs placebo	3.6 vs 1.7 meses (HR 0.42)
Cabozantinib	CABONE (2020)	Fase II monobrazo	~6.2 meses
Sorafenib	Grignani et al. (2012)	Fase II monobrazo	Señales de actividad (PFS 4m)
GEM/DOX	Palmerini et al. (2016)	Retrospectivo	Señales de control (PFS 4m)
Larotrectinib	Pooled análisis (TRK+)	Agnóstico	ORR ~57–75% en tumores con fusión NTRK

Recomendación práctica

• Opción de preservación de extremidad a considerar: perfusión aislada de extremidad (ILP) con hipertermia + melfalán + TNF-α en centros con experiencia y acreditación.
• Si ILP no es factible: tratar según el régimen estándar para enfermedad no metastásica (quimioterapia perioperatoria + cirugía) y discutir reconstrucción vs amputación según compromiso neurovascular, cutáneo y óseo.

Razonamiento Clínico

Qué NO Favorecemos

• La quimioterapia intraarterial convencional de cisplatino (en lugar de IV sistémica) no ha demostrado superioridad en salvamento de la extremidad ni supervivencia en ensayos cooperativos. Excepciones: ILP con melfalán + TNF-α como técnica regional específica.

Consideraciones de Seguridad y Acceso

• La ILP con TNF-α requiere centros acreditados y equipos experimentados.
• Monitorizar toxicidad locorregional (clasificación de Wieberdink), síndrome de fuga y eventos sistémicos.
• Bifosfonatos: en un ensayo aleatorizado, añadir zoledronato disminuyó eventos óseos pero empeoró la supervivencia global y la toxicidad → no usar de rutina.

Tabla de Evidencia — Perfusión Aislada de Extremidad (ILP) y Vías Intraarteriales

Escenario	Estudio / Año	Diseño / N	Intervención	Resultados Clave
ILP en sarcomas de extremidad	Grunhagen 2006, Cancer	Serie consecutiva, n=217	ILP TNF-α + melfalán (hipertermia)	Respuesta global 75%, salvamento de extremidad 87%
ILP: visión general	Jakob 2016, Cancer (revisión)	Revisión	ILP TNF-α + melfalán	Alta eficacia regional en sarcoma avanzado
ILP en sarcomas óseos	Bickels 1999, EJSO	Fase II, n=13	ILP rTNF-α + melfalán	Rescate quirúrgico en 9/13 candidatos a amputación
Cisplatino IA vs IV (COSS-86)	Winkler 1990, Cancer	Comparativo	IA-CDDP vs IV-CDDP	Sin superioridad de IA para salvamento
Rizzoli (IA vs IV)	Bacci 1996, 2001	Retrospectivos	IA-CDDP vs IV-CDDP en neoadyuvancia	Sin impacto consistente en SG/salvamento
Zoledronato añadido a QT	Li 2019, Med Sci Monit	Fase III	QT estándar ± zoledronato	↓ SG y ↑ toxicidad → desaconsejado

Cómo lo Aplico en la Práctica

Consideraciones Generales

Anteriormente conocido como fibrohistiocitoma maligno primario del hueso, es una entidad rara (≈6% de las neoplasias óseas) con alta propensión a metástasis pulmonares. El manejo es análogo al del osteosarcoma.

• Epidemiología: Afecta principalmente huesos largos (≈75%).
• Pronóstico: Supervivencia histórica a 5 años del 10-30%. La edad (>40 años) es un factor pronóstico clave adverso.
• Comparativa con Osteosarcoma: La supervivencia es similar, pero la respuesta patológica favorable a la quimioterapia es significativamente menor (27% vs 67%).

Tratamiento (Resumen Ejecutivo)

La estrategia global es similar a la del osteosarcoma: quimioterapia perioperatoria y cirugía. Esquemas con cisplatino, doxorrubicina (y ocasionalmente ifosfamida o metotrexato) han demostrado eficacia, logrando tasas de preservación de extremidad de hasta un 80% y SG a 5 años de ≈59% en series seleccionadas.

Tabla de Evidencia (Resumen por Estudio)

Estudio / Referencia	Diseño / Fase	Intervención / Esquema	Resultados Clave (Supervivencia)	Resultados Clave (Respuesta)
Ann Oncol 8:1107, 1997 (IOR)	Comparación histórica	Esquemas tipo osteosarcoma	Supervivencia similar a osteosarcoma	Respuesta patológica 27% vs 67% (p<0.001)
J Clin Oncol 17:3260, 1999 (Canadá)	Serie prospectiva	Cisplatino + doxorrubicina	OS 5a: 59%	Necrosis ≥90%: 42%
Cancer 129:3564, 2023 (EURO-BOSS)	Retrospectivo (>40 años)	CDDP + Adriamicina + Ifosfamida	ND	Respuesta patológica favorable 35%
Cancer 113:419, 2008 (Refractarios)	Serie de rescate	Gemcitabina + docetaxel	Duración media 4,8 meses	ORR 29% (1 CR en FHM óseo)

Consideraciones Generales

• Frecuencia: Segunda neoplasia ósea primaria más común.
• Tratamiento primario: Resección quirúrgica completa con márgenes libres.
• Biología molecular: Mutaciones IDH1/IDH2 y grado histológico se asocian a peor pronóstico.
• Diferencial clave: Distinguir de osteosarcoma condroblástico (tratar como osteosarcoma).

Subtipos y Conducta Terapéutica

1) Convencional (predominante)

El pronóstico está ligado al grado histológico. Es generalmente resistente a quimio y radioterapia. La cirugía es el pilar. En enfermedad avanzada, esquemas con antraciclinas tienen una respuesta modesta (11.5%), mientras que Pazopanib ha mostrado una mediana de SSP de 7.9 meses.

2) Mixoide

El pronóstico también depende del grado. La cirugía es el tratamiento estándar. En enfermedad avanzada, Pazopanib y la combinación de Sunitinib + Nivolumab han mostrado actividad en ensayos de fase II.

3) Mesenquimal

Más frecuente en jóvenes y en localizaciones extraesqueléticas. Tiene una mayor sensibilidad a quimioterapia con antraciclinas (ORR 31%). Algunos centros utilizan protocolos similares a los del sarcoma de Ewing.

4) Desdiferenciado

Un condrosarcoma de bajo grado asociado a un sarcoma de alto grado. Es muy agresivo, con alta tasa de metástasis a distancia. La quimioterapia perioperatoria (Doxorrubicina + Ifosfamida + Cisplatino) ha demostrado mejorar la supervivencia en un estudio prospectivo. En enfermedad avanzada, combinaciones como Nivolumab + Sunitinib muestran señales de actividad.

Tabla de Evidencia (Resumen por Estudio)

Estudio / Referencia	Subtipo	Diseño / Fase	Intervención / Comparador	Resultados Clave (Supervivencia)	Resultados Clave (Beneficio Clínico)
J Bone Joint Surg Am 81:326, 1999	Convencional	Retrospectivo	–	Mortalidad por grado: G1 2%, G2 17%, G3 26%	–
Cancer 126:105, 2020	Convencional (avanzado)	–	Pazopanib	SG 17.6 m	SSP 7.9 m
Lancet Oncol 20:1252, 2019	Mixoide (extraesquelético)	Fase II	Pazopanib	SLP 19 m (reportada)	ORR 18%
J Clin Oncol 43:abstr 11513, 2025	Mixoide	Fase II (expansión)	Sunitinib + Nivolumab	SG no alcanzada vs 28 m	SSP 13.4 vs 7.3 m
Ann Oncol 24:2916, 2013	Mesenquimal	Multicéntrico	QT con antraciclina	–	ORR 31%
Eur J Cancer 151:150, 2021	Desdiferenciado (localizado)	Prospectivo	Doxo+Ifos+CDDP ± MTX	OS 5a 39% (mejora vs histórico)	–
Eur J Cancer 150:108, 2021 (REGOBONE)	Varios (cohorte condrosarcoma)	Fase II	Regorafenib vs Placebo	SSP 19.4 vs 8 sem	Sin progresión 12 sem: 54.2% vs 31.3%
J Clin Oncol 42:abstr 11506, 2024	Desdiferenciado	Fase II (expansión)	Nivolumab + Sunitinib	SG 10.5 m	ORR 26%, SSP 46%

Consideraciones Generales

• Biología y comportamiento: Tumor óseo con bajo potencial de diseminación.
• Malignidad: La transformación maligna (primaria o secundaria) es infrecuente pero posible, con un riesgo reportado del 3.8% en pacientes tratados con denosumab.
• Localización típica: Predominio en huesos largos.

Enfermedad Localizada

El estándar de tratamiento es el curetaje con cemento óseo adyuvante. En enfermedad localmente avanzada, se puede considerar la sustitución articular. El denosumab neoadyuvante es una estrategia para facilitar cirugías conservadoras y preservar la articulación, pero su uso adyuvante es controvertido y no se recomienda.

Enfermedad Metastásica o Irresecable

La primera elección es Denosumab, que ha demostrado una alta tasa de respuesta (86%) y beneficio clínico (84%) en ensayos de fase II. En casos de refractariedad a denosumab, la quimioterapia con cisplatino y doxorrubicina es una opción de rescate.

Tabla de Evidencia (Resumen por Estudio)

Estudio / Referencia	Ámbito	Diseño	Intervención / Comparador	Resultados Clave
Sci Rep 6:36332, 2016	Cirugía	Retrospectivo (n=410)	Curetaje vs resección amplia	Recurrencia 53,4% vs 4,9%
Int J Radiat Oncol Biol Phys 26:299, 1993	RT sacro	Serie	RT megavoltaje	Control local 75–85%
Ann Surg Oncol 22:2860, 2015	Denosumab (downstaging)	Fase II	Denosumab neoadyuvante	Preservación articular 96%
Lancet Oncol 20:1719, 2019	Denosumab (3 cohortes)	Fase II	Denosumab neoadyuvante	Operados: 60% libres de recurrencia a 3 años
Lancet Oncol 11:275, 2010	Denosumab (avanzado)	Fase II	Denosumab	Respuesta 86%; beneficio clínico 84%

Consideraciones Generales

• Definición OMS 2020: Sarcoma de células pequeñas con fusión FET–ETS (más común EWSR1–FLI1).
• Epidemiología y sitios: Pico en la segunda década; extremidades inferiores (~45%), pelvis (20–25%).
• Pronóstico: Peor en esqueleto axial y en pacientes de mayor edad.

Etapificación

La etapificación completa incluye RM del hueso afectado, TC de tórax, gammagrafía ósea, biopsia bilateral de médula ósea, LDH sérica y, si está disponible, PET-TC.

Tratamiento

Enfermedad Localizada

El tratamiento estándar es multimodal, combinando quimioterapia de inducción, control local y consolidación. El régimen preferido es VAC/IE alternado (Vincristina, Doxorrubicina, Ciclofosfamida / Ifosfamida, Etopósido). El control local (cirugía y/o radioterapia) se realiza alrededor de la semana 13.

Enfermedad Metastásica Temprana

Para pacientes con metástasis pulmonares exclusivas y limitadas, se puede intentar una estrategia curativa similar a la de la enfermedad localizada, incluyendo la resección o radiación de las metástasis. En enfermedad extensa, la adición de ifosfamida/etopósido no ha demostrado mejorar los resultados.

Recaída

No hay un estándar único. Las opciones dependen de los tratamientos previos y el intervalo libre de enfermedad. El ensayo rEECur demostró la superioridad de la ifosfamida a altas dosis sobre otros regímenes en la recaída. Otras opciones incluyen combinaciones como topotecán/ciclofosfamida, irinotecán/temozolomida y agentes dirigidos como cabozantinib.

Tabla de Evidencia (Resumen por Estudio)

Estudio / Referencia	Escenario	Diseño	Intervención / Comparador	Resultados Principales (Supervivencia)
N Engl J Med 348:694, 2003	Localizado	Aleatorizado	VACD vs VACD + IE alternado	SG 5a: 72% vs 61% (a favor de VAC/IE)
J Clin Oncol 30:4148, 2012	Intensificación (COG)	Aleatorizado	q2w vs q3w con G-CSF	SSE 76% vs 65% (a favor de q2w)
J Clin Oncol 40:abstr LBA2, 2022 (rEECur)	Recaída	Fase III	HD-IFO vs Topotecán+Ciclofosfamida	SG 15.4 vs 10.5 meses (a favor de HD-IFO)
Lancet Oncol 21:446, 2020 (CABONE)	Recaída	Fase II	Cabozantinib	SG 10.2 meses