• Neoplasia cutánea rara y agresiva, con una edad media de presentación de ~75 años, predominante en varones de piel blanca.
• La incidencia es significativamente mayor en poblaciones inmunodeprimidas, como pacientes con VIH+, receptores de trasplante de órgano sólido (especialmente bajo azatioprina, ciclosporina o inhibidores de mTOR), y aquellos con neoplasias hematológicas asociadas (mieloma múltiple, LLC, melanoma).
• Un manejo multidisciplinario temprano es crucial y ha demostrado impactar favorablemente en los resultados clínicos.

Existen dos vías etiopatogénicas principales que definen subtipos moleculares distintos:

Ruta UV-inducida / Inmunodeficiencia

• Caracterizada por una alta carga mutacional (TMB) con una firma molecular típica de daño por radiación ultravioleta.
• Se postula que su célula de origen se encuentra en la capa basal de la epidermis.

Ruta viral (Poliomavirus de Células de Merkel – MCPyV)

• El ADN del MCPyV se encuentra integrado clonalmente en el genoma tumoral.
• Las proteínas virales (antígenos T grande y pequeño) actúan como drivers oncogénicos.
• La célula de origen probable se localiza en la dermis (posiblemente fibroblastos).
• El MCPyV es detectable en aproximadamente el 80% de los casos. Su negatividad no excluye el diagnóstico, sino que apunta a la vía UV-inducida.

Hallazgos Histológicos y Pronóstico

• Se presenta como un tumor dérmico, con posible extensión al tejido subcutáneo.
• Los patrones histológicos (células intermedias, trabecular, células pequeñas) no tienen valor pronóstico diferencial.
• Factores de peor pronóstico incluyen la presencia de invasión linfovascular y un patrón de crecimiento infiltrativo.

Inmunohistoquímica (IHQ) Clave

El panel de IHQ es fundamental para el diagnóstico diferencial:

• CK20 positivo (con un patrón paranuclear punteado característico)
• CK7 negativo
• TTF1 negativo
• S100 negativo
• Marcadores de diferenciación neuroendocrina: Sinaptofisina positivo, Cromogranina positivo.

Estudios Basales Recomendados

• Laboratorio: Perfil bioquímico con función hepática y renal.
• Imagen:
  • TC de cuello (si el primario está en cuero cabelludo/cara), tórax, abdomen y pelvis con contraste.
  • PET-TC: Es la modalidad de imagen preferente en estadios II–III, ya que tiene un mejor rendimiento para detectar enfermedad oculta, reclasificar y guiar la conducta terapéutica.

Estadios clínicos I–II

Recomendación central

• Cirugía del primario con márgenes ≥1–2 cm.
• Biopsia de ganglio centinela (BGC) si la etapificación clínica ganglionar es negativa.
• Radioterapia (RT) adyuvante al lecho tumoral primario, especialmente si T > 2 cm.
• Si BGC es negativa pero sin IHQ del centinela o el paciente es inmunodeprimido, considerar RT adyuvante al primario y al drenaje ganglionar.
• Si BGC es positiva: linfadenectomía. Si no es factible, RT adyuvante al primario y lecho ganglionar.
• Si el primario es inoperable: RT al tumor primario y al drenaje ganglionar.

Claves prácticas y matices

• Los márgenes de 1-2 cm no han mostrado diferencias significativas en recurrencia o supervivencia específica. La cirugía de Mohs es una alternativa en zonas de alta complejidad reconstructiva.
• El CCM es altamente radiosensible; la RT adyuvante reduce significativamente la recurrencia locorregional (de ~53% a ~11%) y se asocia a mejor SG en estadios I-II, especialmente en tumores >2 cm.
• La BGC con IHQ es clave para detectar micrometástasis.

Estadio clínico III (ganglio linfático positivo)

Recomendación central

• Confirmación citológica/histológica del ganglio sospechoso (BAAF).
• Ampliación de márgenes del primario + linfadenectomía.
• RT adyuvante al drenaje primario y región ganglionar, especialmente con múltiples ganglios o fuga extracapsular (ECE).
• Considerar inmunoterapia neoadyuvante (p. ej., dos ciclos de nivolumab) seguida de cirugía y RT adyuvante según patología.
• La quimioterapia (QT) adyuvante es controvertida y no se recomienda de rutina.

Claves prácticas y matices

• La inmunoterapia neoadyuvante ha demostrado altas tasas de respuesta patológica completa (pCR ~47%) y una excelente SSE a 2 años (~89%) en respondedores.
• La QT-RT adyuvante puede considerarse en casos de muy alto riesgo (márgenes positivos, tumor >3 cm en cabeza/cuello), pero debe individualizarse.
• La inmunoterapia adyuvante aún no es estándar; hay ensayos en curso.

Tabla de evidencia (Tratamiento)

Recomendación terapéutica (1ª línea)

Inmunoterapia (preferente)

• Avelumab: 10 mg/kg IV cada 2 semanas (hasta progresión o intolerancia).
• Pembrolizumab: 200 mg IV cada 3 semanas (hasta progresión o intolerancia).

Si progresión a anti–PD-(L)1 o contraindicación

• Quimioterapia tipo CPCP: Cisplatino (60 mg/m²) o Carboplatino (AUC 5), + Etopósido (80–100 mg/m² D1–3), cada 3 semanas.
• Se recomienda G-CSF de soporte en pacientes mayores/comórbidos.

Evidencia Clínica (Resumen)

• Avelumab (JAVELIN Merkel 200):
  • 2ª línea+: ORR 33%, mediana DOR 40.5 meses, 26% vivos a 5 años.
  • 1ª línea: ORR 62.1%, 38% vivos a 48 meses. El uso temprano maximiza el beneficio.
• Pembrolizumab (Fase II, 1ª línea): ORR 58%, SG a 36 meses del 59.4%.
• Salvataje post-IO: Resultados heterogéneos con ipilimumab ± anti-PD-1 (ORR 30-60% en algunas series, baja en otras).
• Terapias dirigidas/radionúclidos: Se han reportado respuestas duraderas en casos aislados con ¹⁷⁷Lu-Dotatate en pacientes con tumores que expresan receptores de somatostatina (PET Ga-68 positivo).

Tabla de evidencia (Enfermedad Metastásica)

Seguimiento en enfermedad metastásica

No existen pautas estándar. Una sugerencia práctica es realizar seguimiento cada 3–4 meses con:

• Evaluación clínica y análisis de laboratorio (hemograma, función hepática/renal, LDH).
• Estudios de imagen: Rx de tórax y ecografía abdominopélvica.
• Ante sospecha de progresión, realizar TC o PET-TC y RM cerebral si hay síntomas neurológicos.