Definición (AJCC 8ª ed., 2017)

Categoría T (Tumor Primario)

• T1: ≤ 1 mm (T1a: <0,8 mm sin ulceración; T1b: <0,8 mm con ulceración o 0,8-1,0 mm).
• T2: > 1,0–2,0 mm (a/b según ausencia/presencia de ulceración).
• T3: > 2,0–4,0 mm (a/b según ulceración).
• T4: > 4,0 mm (a/b según ulceración).

Categoría N (Ganglionar Regional)

• N1: 1 ganglio positivo o metástasis en tránsito/satélite/microsatélite.
• N2: 2–3 ganglios positivos o metástasis en tránsito + 1 ganglio.
• N3: ≥4 ganglios, metástasis en tránsito + ≥2 ganglios, o ganglios coalescentes.

Categoría M (Metástasis a Distancia)

• M1a: Piel, subcutáneo o ganglio a distancia.
• M1b: Pulmón.
• M1c: Otros órganos no SNC.
• M1d: Sistema Nervioso Central (SNC).
• Cada subcategoría se estratifica por LDH: (0) normal, (1) elevado.

Agrupación Patológica (TNM) y Supervivencia

Tabla de Evidencia Pronóstica Ganglionar

Distribución de Mutaciones Clave

• BRAF (~50%): Predomina la mutación V600E. Más frecuente en jóvenes y en lesiones sin daño solar crónico. La discordancia entre primario y metástasis es de ~16%.
• c-KIT (~15-20%): Principalmente en subtipos acral, de mucosas y en piel con daño solar crónico.
• NRAS: Tiende a presentarse en pacientes mayores y se asocia a peor pronóstico.
• NF1 (>80%): Característica del melanoma desmoplásico.

Tabla de Resumen — Estudios de Genotipificación

Recomendaciones por Escenario Clínico

• Estadios I–II o SLN+ de bajo riesgo: Radiografía de tórax basal y LDH. TC o PET-TC no se recomiendan de rutina.
• Alto riesgo con SLN+ (Breslow >4 mm o ulcerado): TC de tórax/abdomen/pelvis. Añadir TC de cuello si primario en cabeza y cuello.
• Estadio clínico III ( palpable o en tránsito): PET-TC. Considerar RM cerebral en IIIC–IIID.
• Estadio IV: Todo lo anterior + RM cerebral obligatoria. PET-TC indispensable si se planea metastasectomía.

Tabla de Evidencia — Imagen y Etapificación

Estadio IA (pT1a, ≤0,8 mm y sin ulceración)

Recomendación

• Ampliación quirúrgica con margen de 1 cm.
• Sin indicación de GLC ni adyuvancia.
• Alternativas (cirugía mutilante/inviable): Radioterapia sola o Imiquimod tópico.

Estadios IB–IIC

Recomendación

• Ampliación: 2 cm (o 1 cm si la reconstrucción es compleja para tumores de 0,8-2 mm).
• GLC: Indicar si Breslow ≥1 mm; discutir si es de 0,8–1,0 mm (especialmente con ulceración).
• Adyuvancia (IIB–IIC): Pembrolizumab o Nivolumab por 1 año.

Estadio III resecado (SLN+ y/o metástasis en tránsito resecadas)

Recomendación Adyuvante

• Cirugía: No se recomienda disección ganglionar complementaria de rutina tras un GLC positivo.
• IIIB–IIID: Nivolumab, Pembrolizumab o (si BRAF V600E) Dabrafenib + Trametinib por 1 año.
• IIIA: Si el depósito en GLC es <1 mm, se prefiere seguimiento. Si es ≥1 mm, adyuvancia. Discutir caso a caso si está entre 0,3-1,0 mm.
• BRAF V600K: Se prefiere inmunoterapia sobre terapia dirigida.

Enfermedad Locorregional Clínicamente Detectable

Recomendación (Neoadyuvancia y Cirugía)

• Neoadyuvancia de elección: Ipilimumab 1 mg/kg + Nivolumab 3 mg/kg q3w ×2 ciclos, seguido de cirugía.
• Cirugía: Linfadenectomía completa. Considerar la estrategia PRADO (resección del ganglio marcado) en respondedores.
• Manejo posquirúrgico: Guiado por respuesta patológica. Seguimiento si hay respuesta mayor; adyuvancia si no la hay.

Metástasis en Tránsito / Satélite sin Ganglios Clínicos

Recomendación

• Enfoque primario: Similar al locorregional clínicamente detectable (neoadyuvancia).
• Enfermedad refractaria en extremidades: Perfusión aislada con melfalán (con o sin TNF).
• Alternativas tópicas (intradérmicas): Imiquimod o difenciprona.

Recomendación

• Dermatología: Controles periódicos para detectar nuevos primarios (riesgo 5-8%).
• Imagen (alto riesgo): Considerar TC, PET-TC y/o RM cerebral cada 3-12 meses, especialmente en los primeros 5 años.
• SLN+ sin CLND: Ecografía de los territorios linfáticos cada 3-6 meses por 2 años.

1) Progresión durante o tras finalizar adyuvancia

Recomendación

• Recurrencia local operable: ipi1/nivo3 neoadyuvante ×2 ciclos, luego cirugía.
• Recurrencia inoperable: ipi1/nivo3 o ipi3/nivo1 ×4 ciclos, seguido de mantenimiento.
• Preferir inmunoterapia matinal.
• Si la recaída ocurre tras adyuvancia dirigida (BRAF/MEK): pasar a inmunoterapia.

Consejo

• La actividad física durante el tratamiento con anti-PD-1 puede reducir los eventos adversos y mejorar la supervivencia.
• Administrar los inhibidores de checkpoint por la mañana puede mejorar la eficacia del tratamiento.

2) Metástasis aparentemente única (oligometástasis)

Recomendación

• Manejo análogo a estadio III clínico: ipi1/nivo3 neoadyuvante ×2 ciclos y, si persiste enfermedad resecable, cirugía.

Recomendación (primera línea)

Crisis visceral (necesidad de reducción tumoral rápida)

• Iniciar terapia dirigida (iBRAF/iMEK):
  • Dabrafenib + Trametinib
  • Vemurafenib + Cobimetinib
  • Encorafenib + Binimetinib (preferido por mejor perfil de toxicidad).
• Estrategia secuencial: Al salir de la crisis (≈ 1–2 meses), cambiar a ipi1/nivo3 antes de progresión.

Enfermedad en múltiples sitios, sin crisis visceral

• Opción preferida: Ipilimumab 1 mg/kg + Nivolumab 3 mg/kg IV q3w ×4 → mantenimiento con Nivolumab.
• Alternativa: Relatlimab/Nivolumab (menor toxicidad, beneficio mayor en PD-L1 <1%).

No candidatos a Ipi/Nivo o baja carga tumoral

• Anti-PD-1 en monoterapia (Nivolumab o Pembrolizumab).
• Usar iBRAF/iMEK si hay contraindicación para inmunoterapia.

Consejo y precauciones

• Revisar interacciones farmacológicas con terapia dirigida (riesgo QT, CYP).
• No usar inhibidores de MEK si la fracción de eyección es <50%.
• Las mutaciones BRAF no V600E/K (ej. V600R/D) también responden a iBRAF/MEK.

Recomendación (primera línea)

Candidatos a combinación (toleran toxicidad de doble bloqueo)

• Ipilimumab 1 mg/kg IV + Nivolumab 3 mg/kg IV cada 3 semanas ×4 (inducción) → Nivolumab 480 mg IV cada 4 semanas (mantenimiento).
• El esquema aprobado alternativo (Ipi 3/Nivo 1) también es aceptable; se prefiere Ipi1/Nivo3 por menor toxicidad con eficacia similar.

Si NO toleran Ipi/Nivo

• Relatlimab/Nivolumab (dosis fija Relatlimab 160 mg + Nivolumab 480 mg IV cada 4 semanas) hasta progresión o toxicidad.

Alternativa (menor toxicidad o baja carga tumoral)

• Anti-PD-1 en monoterapia (pembrolizumab o nivolumab).

Si los inhibidores de puntos de control no están disponibles

• Quimioterapia:
  • Bajo volumen: DTIC o temozolomida.
  • Alto volumen: ECV o Carboplatino + Paclitaxel.

Pacientes asintomáticos, BRAF salvaje, sin corticosteroides

Recomendación (primera línea)

• Opción preferida: Ipilimumab 3 mg/kg IV + Nivolumab 1 mg/kg IV cada 3 semanas ×4 → mantenimiento con Nivolumab.
• Alternativa (si no son candidatos a Ipi3/Nivo1): Relatlimab/Nivolumab.
• Tras fallo de ICP (con o sin SRS): Temozolomida.

Pacientes con metástasis cerebrales de gran volumen y BRAF mutado

Recomendación (primera línea y secuencia)

• Primera línea: Iniciar con terapia dirigida (iBRAF + iMEK).
• Evitar combinar iBRAF/iMEK con radioterapia de cerebro completo.
• Secuencia: Si hay respuesta y se suspenden/reducen los corticosteroides (idealmente a <10 mg de prednisona), cambiar precozmente a ipilimumab 3 mg/kg + nivolumab 1 mg/kg.

Recomendación

• c-KIT (mutación sensible a imatinib*), falla a inmunoterapia: imatinib 400 mg VO/día.
  • Alternativas (datos limitados): nilotinib o dasatinib.
• NRAS: Considerar un inhibidor de MEK si está disponible (trametinib, cobimetinib, o binimetinib).

* Verificar sensibilidad específica de la mutación en www.mycancergenome.org.

Tabla de evidencia — c-KIT

Tabla de evidencia — NRAS / MEK

Melanoma Uveal

Claves Biológicas y Genéticas

• Se origina en la úvea (iris, cuerpo ciliar, coroides); los de iris tienen mejor pronóstico.
• Perfil genético distintivo: mutaciones en GNAQ/GNA11 (~80%), sin mutaciones BRAF.
• El melanoma conjuntival avanzado se comporta biológicamente como un melanoma de mucosas (BRAF 29-50%, KIT ~13%).

Enfermedad Localizada (Intraocular)

• Recomendación: Tratamiento local con braquiterapia, enucleación o exenteración.
• No existe terapia adyuvante estándar tras el control local.
• La etapificación inicial debe enfocarse en el hígado (sitio primario de metástasis) y tórax.

Enfermedad Avanzada (Metastásica)

• Secuencia preferida:
  1. Si el paciente es HLA-A*02:01 positivo, el tratamiento de elección es tebentafuspe.
  2. Si tebentafuspe no está disponible, la opción es ipilimumab 3 mg/kg + nivolumab 1 mg/kg.
• Metástasis hepáticas predominantes: Considerar terapias locorregionales como radioembolización con Y-90, perfusión hepática aislada con melfalán o quimioembolización.

Melanoma de las Mucosas

Consideraciones Generales

• Raro (~1% de los melanomas), con peor pronóstico que el cutáneo.
• Baja carga mutacional (TMB) y perfil genético distinto (KIT ~13%, NRAS 9–13%, bajo BRAF).

Enfermedad Localizada (Resecada)

• Adyuvancia: Considerar quimioterapia con cisplatino + temozolomida (ensayo fase III demostró beneficio en RFS/DMFS). No se recomienda adyuvancia con anti-PD-1.
• Radioterapia adyuvante: Habitualmente indicada para mejorar el control local.
• Neoadyuvancia (seleccionada): ipi3/nivo1 ×2 ciclos → cirugía.

Enfermedad Metastásica/Irresecable

• Recomendación: Usar los mismos esquemas que en melanoma cutáneo, con preferencia por ipilimumab 3 mg/kg + nivolumab 1 mg/kg.
• Realizar perfil molecular y tratar mutaciones accionables (KIT, BRAF, NRAS) si progresan a la inmunoterapia.

Esquemas y Dosis de Referencia (Consulta Rápida)

• Ipi3/Nivo1: ipilimumab 3 mg/kg + nivolumab 1 mg/kg IV c/3 sem ×4 → nivo 480 mg c/4 sem.
• Tebentafuspe: 20 μg IV (D1) → 30 μg (D8) → 68 μg IV semanal.
• Adyuvancia Mucoso (QT): cisplatino 25 mg/m² IV D1–3 + temozolomida 200 mg/m² VO D1–5 c/21 días × 6.