Definición clínica (cT)

• T1: Tumor no palpable ni visible por imagen.
  • T1a: incidental ≤5% del tejido.
  • T1b: incidental >5%.
  • T1c: detectado por biopsia (PSA elevado).
• T2: Tumor confinado a la próstata.
  • T2a: ≤ mitad de un lóbulo.
  • T2b: > mitad de un lóbulo.
  • T2c: ambos lóbulos.
• T3: Extensión extraprostática.
  • T3a: extracapsular.
  • T3b: invade vesículas seminales.
• T4: Fijo o con invasión a estructuras vecinas (vejiga, recto, pared pélvica).
• N1: metástasis ganglionares regionales.
• M1: metástasis a distancia.
  • M1a: ganglios no regionales.
  • M1b: óseas.
  • M1c: viscerales ± óseas.

Definición patológica (pT)

Similar, pero especifica:

• pT3a: invasión microscópica del cuello vesical.
• pT3b: compromiso vesículas seminales.

1) Cáncer hereditario en próstata

Magnitud y relevancia clínica:

• Frecuencia de alteraciones germinales: 4–6% en localizado; 12–17% en diseminado.
• Implicancias terapéuticas: los inhibidores de PARP benefician a pacientes metastásicos con alteraciones en reparación por recombinación homóloga (p. ej., BRCA1/2, ATM); algunos casos con dMMR pueden ser candidatos a inmunoterapia.
• Impacto en manejo: desde evitar vigilancia activa en BRCA2 (riesgo biológico alto) hasta selección de PARP en mCRPC y consejería familiar.

¿A quién estudiar? (criterios de alto riesgo – “Philadelphia Consensus” + NCCN):

Indicar prueba germinal si hay:

• Cualquier cáncer de próstata metastásico.
• ≥1 familiar de 1º grado (padre/hermano) o ≥2 familiares con cáncer de próstata <60 años.
• Familiar fallecido por CaP o con enfermedad metastásica.
• ≥2 familiares de 1º grado con cánceres del espectro Lynch o mama/ovario hereditario.

Considerar si:

• Localizado con ascendencia asquenazí, ≥T3a, patología intraductal/ductal, ISUP ≥3–4.
• Alto/muy alto riesgo (incluida N1) por NCCN.
• Panel mínimo sugerido: BRCA1/2, ATM, genes MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) ± genes adicionales según síndrome.

Cribado en portadores BRCA1/2:

• Discutir PSA + mpMRI individualizado. En cohortes BRCA, mpMRI fue la prueba clave para detectar CaP clínicamente significativo, incluso con PSA bajo y <55 años.
• Protocolos de investigación: seguimiento anual con PSA + examen y mpMRI seriada; la mayoría de biopsias se indicaron por hallazgos en mpMRI.

2) Biomarcadores de decisión de biopsia

Claves prácticas: Combinar mpMRI + PHI/4K afina indicación de biopsia, sobre todo con PSA 2–10. En rebiopsia, PCA3 (cut-off <20) ayuda a evitar procedimientos innecesarios.

3) Pruebas genómicas tisulares (pronóstico/terapia local)

Oncotype DX® (GPS, 17 genes; tejido de biopsia)

• Población: riesgo muy bajo, bajo, intermedio-bajo.
• Qué aporta: reclasifica riesgo clínico → expande candidatos a vigilancia activa (p. ej., GPS identifica subgrupo con patología favorable).
• Desempeño: Predictor independiente de patología desfavorable (≥4+3 o ≥pT3) (HR uni/multivar ~3–4). Asociado a EEC y invasión de vesículas en series grandes.
• Uso: apoyo a decisión VA vs tratamiento en bajo/intermedio-bajo, cuando mpMRI/PSA/biopsia dejan incertidumbre.

Decipher® (22 genes; biopsia o pieza)

• Reclasificación: cambia categoría en ~33% vs NCCN clínico-patológico.
• Pronóstico: predice metástasis, SLM, RCB y mortalidad específica.
• Decisión de RT adyuvante vs rescate (post-prostatectomía, pT3/+, márgenes +/N+):
  • Bajo riesgo (<0.4): no diferencia metástasis entre adyuvante vs rescate.
  • Alto riesgo (>0.4–0.6): menos metástasis con RT adyuvante (p<0.01).
• Clínica: en ≥pT3, márgenes+, Gleason 8–10 o N+, un Decipher alto selecciona quién sí se beneficia de RT adyuvante (frente a observación o rescate tardío).

4) Algoritmos de uso (resumen accionable)

Sospecha de CaP (PSA elevado / DRE+):

• mpMRI prebiopsia.
• Si PI-RADS 3–5 → considerar PHI/4K para umbral de biopsia.
• Biopsia (preferible transperineal) dirigida + sistemática según hallazgos.

Biopsia previa negativa con alta sospecha:

• mpMRI 3T (o 1.5T válida) + PCA3 (<20 sugiere evitar rebiopsia).

Enfermedad localizada de bajo/intermedio-bajo:

• Si dudas sobre vigilancia activa vs tratamiento: Oncotype DX (GPS) para reclasificar biología.

Post-prostatectomía con factores adversos (pT3/+, márgenes+/N+):

• Decipher: Alto → RT adyuvante preferente. Bajo → considerar vigilancia y RT de rescate a PSA-rise.

Historia familiar/edad temprana/metástasis:

• Panel germinal (BRCA1/2, ATM, MMR ± otros).
• BRCA2: evitar vigilancia activa; planificar seguimiento intensivo (PSA + mpMRI).
• mCRPC con HRR+ → PARP (según guías y líneas previas); dMMR/MSI-H → considerar inmunoterapia.

“Pearls” finales:

• Germinal importa: guía terapia (PARP/IO), descarta vigilancia en BRCA2 y habilita prevención familiar.
• PHI/4K reducen biopsias innecesarias; PCA3 útil en rebiopsia.
• Oncotype DX ayuda a no sobretratar bajo riesgo; Decipher ayuda a no infratratar alto riesgo post-Qx eligiendo RT adyuvante en quien realmente lo necesita.
• Verificar biotina antes de 4K.

Qué hacer primero

• Opción preferida: Vigilancia activa (VA) si el paciente es adherente.
• Alternativa (si prefiere tratar, no es candidato a VA o hay dudas biológicas): Prostatectomía radical (PR) o radioterapia (RT) externa (ideal hipofraccionada) o braquiterapia.

Vigilancia activa (VA)

Esquema sugerido:

• PSA: cada 6 meses (valorar tiempo de duplicación; <3 años → alerta).
• TR: anual.
• mpMRI: anual (junto con TR) o antes si hay cambios.
• Rebiopsia: a 12 meses y luego si hay progresión clínica/radiológica/PSA.

Puntos finos de la evidencia:

• Mortalidad específica por cáncer 0–1% en series; ~1/3 requerirá tratamiento local ≈ 2.5 años tras iniciar VA.
• PSA-DT <3 años: marcador de peor pronóstico (motiva rebiopsia/decisión).
• PI-RADS 5 basal se asocia a mayor riesgo de progresión.
• mpMRI + biopsia dirigida + sistemática en rebiopsias: reduce infradiagnóstico (guiada sola puede omitir 6–11% de tumores CS).
• En series grandes y a largo plazo (Toronto/JHU/UCSF/Canary-PASS): metástasis ≤3%, mortalidad específica ≈0–0.1% a 10–15 años; tasas de “salida” de VA 36–50% a 10 años.
• Riesgo intermedio: VA posible solo en casos altamente seleccionados (pocos núcleos, patrón 4 mínimo, sin BRCA1/2/ATM, lesión <15 mm, sin cribiforme/IDC, etc.). Resultados oncológicos peores que bajo riesgo a ≥10 años.

Tratamiento local (si no VA)

Radioterapia externa (preferir hipofraccionada):

• IMRT/IGRT hipofraccionada: 60 Gy/20 fracciones/3 sem → no inferior a 74–78 Gy convencional en SLE/SLP; toxicidad global similar a largo plazo.
• Opciones válidas: 70 Gy/28 fracciones o 70.2 Gy/26 fracciones (vigilar síntomas urinarios previos).
• Convencional: ≥78 Gy si no se usa hipofraccionamiento.

Braquiterapia: alternativa válida en bajo riesgo (sola o combinada según caso).

Cirugía (PR abierta/robot):

• Resultados oncológicos comparables entre abordajes; toxicidades difieren en el tiempo:
• PR: más incontinencia y disfunción eréctil a 2–5 años (se atenúan a 15 años).
• RT: más síntomas GI/nicturia; mayor riesgo de neoplasias anorrectales y procedimientos anorrectales a 5 años.

Ensayos comparativos clave (visión rápida)

• ProtecT (15 años): sin diferencias en mortalidad específica ni global entre monitorización activa (distinta a VA), PR y RT; más metástasis con monitorización activa. Calidad de vida: perfiles distintos, convergen a largo plazo.
• PIVOT/SPCG-IV: posible beneficio de PR en <65 años y riesgo intermedio/PSA>10; no beneficio claro en bajo riesgo/PSA≤10.

Tabla de esquemas de RT recomendados (bajo/muy bajo riesgo)

Cuándo salir de VA e indicar tratamiento

• Reclasificación histológica (↑ ISUP, patrón 4/cribiforme/IDC).
• Aumento de volumen tumoral (nº de núcleos/% afectación).
• Progresión clínica/radiológica (mpMRI).
• PSA-DT <3 años (gatilla rebiopsia; puede motivar tratamiento).

Qué ofrecer de entrada

• Opción 1 (quirúrgica): Prostatectomía radical (PR). Añadir linfadenectomía extendida (e-PLND) si el riesgo de ganglios ≥7% por nomograma.
• Opción 2 (radioterapia): IMRT/IGRT:
  • Convencional: ≥78 Gy en ~8 sem + ADT 4–6 meses.
  • Hipofraccionada: 60 Gy/20 fracciones/3 sem + ADT 4–6 meses.
  • Ultrahipofraccionada (seleccionados; p.ej., 42.7 Gy/7 fx): opción no inferior en series fase III; valorar comorbilidades y LUTS.
• Si intermedio-favorable bien seleccionado: RT sin ADT puede considerarse; si duda biológica, usar Oncotype DX (GPS) o Decipher para afinar.
• No candidatos a local (excepcional): ADT sola para control sintomático.
• Esperanza de vida <10 años y bajo-intermedio: observación razonable.

Cómo elegir (regla rápida)

• Intermedio-desfavorable (Gleason 4+3 y/o ≥50% cilindros y/o ≥2 criterios): PR + e-PLND (si ≥7% riesgo nodal) o IMRT (convencional o 60/20) + ADT 4–6 m (iniciar ~2 m antes de RT, continuar concomitante y completar 4–6 m).
• Intermedio-favorable (un solo criterio intermedio, Gleason 3+4, <50% cilindros): PR (e-PLND según nomograma) o IMRT (60/20 o ≥78 Gy). ADT: omitable en seleccionados; considerar si expectativa de vida alta y perfil biológico menos favorable.
• Prefiere no tratar: discutir vigilancia activa solo en casos muy seleccionados + mpMRI dirigida + biopsia sistemática + GPS/Decipher favorables y total adhesión al seguimiento.

Radioterapia y ADT: qué esquema usar

Cirugía y ganglios: puntos finos

• Resultados oncológicos PR vs RT: comparables; elegir por preferencias, comorbilidad y perfil de toxicidad.
• Abordaje (abierta/laparoscópica/robótica): oncológicamente equivalentes; robótica = menos morbilidad perioperatoria.
• e-PLND: útil para estadificar; beneficio en bRFS más probable en ISUP 3–5.
• Usa nomograma: si riesgo nodal <7%, puedes omitir e-PLND en la mayoría (evitas ~70% de e-PLND con <2% falsos negativos).

Cuándo evitar/usar ADT

• Usar ADT 4–6 m con RT en intermedio-desfavorable y en intermedio de expectativa de vida alta sin comorbilidades relevantes.
• Duración: 4–6 meses (neoadyuvante 2 m → concomitante → completar). 9 meses no mostró ventaja frente a 4 meses.
• Riesgos competidores: en mayores con comorbilidad moderada-severa, ADT + RT puede no mejorar SG; individualizar.

Vigilancia activa en intermedio (excepción)

• Solo si el paciente rechaza tratamiento local, adhesión estricta a seguimiento, biopsia + mpMRI sin hallazgos agresivos, sin BRCA1/2/ATM, GPS bajo/Decipher bajo, pocos cilindros positivos y patrón 4 escaso.
• Recordar: riesgo de metástasis/peor CSS mayor que en bajo riesgo a largo plazo.

Perlas de práctica

• IMRT + IGRT reduce toxicidad aguda vs 3D-CRT.
• Dosis-respuesta: en intermedio, mayor dosis se asocia a mejor SG poblacional; si hipofraccionas (60/20), mantienes control con logística corta.
• LUTS previos: pueden empeorar con hipofraccionamiento; valorar fraccionamiento estándar si síntomas marcados.
• Herramientas genómicas (GPS/Decipher) ayudan a:
  • decidir ADT sí/no con RT en intermedio-favorable,
  • elegir VA en casos muy seleccionados,
  • priorizar e-PLND (riesgo nodal) junto a nomogramas.

Resumen

En riesgo intermedio, el estándar es PR (e-PLND si ≥7% riesgo nodal) o IMRT (convencional o 60/20) + ADT 4–6 meses en intermedio-desfavorable; en intermedio-favorable bien seleccionado puede omitirse ADT/optar por RT sola o PR, usando GPS/Decipher y nomogramas para personalizar.

Qué ofrecer de entrada

• Estándar: IMRT/IGRT ≥78 Gy + deprivación androgénica (ADT) 24–36 meses (neoadyuvante/concomitante/adyuvante). Si intolerancia: 18 meses es una alternativa razonable.
• Intensificación (STAMPEDE–alto riesgo clínico): añadir abiraterona 1000 mg/d + prednisona 5 mg/d por 2 años (si N+ o ≥2 de: T3/4 por RM, ISUP 4/5, PSA >40).
• Cirugía (seleccionados): prostatectomía radical (PR) con linfadenectomía extendida en jóvenes con un solo factor de alto riesgo y enfermedad presumiblemente confinada. Habitualmente dentro de plan multimodal.

Radioterapia: cómo y a quién

• Escalada de dosis (≥78–80 Gy) → menos recaída bioquímica/clin y mejor SG vs 70 Gy.
• Pelvis: en riesgo nodal alto (p.ej., >20% por Roach), prostata + pelvis puede reducir recaída/DMFS con ligera ↑ toxicidad GU tardía; individualizar.
• Hipofraccionamiento: puede usarse en alto riesgo (p. ej., 62 Gy/20 fx); resultados no inferiores en varios ensayos, pero ASCO/ASTRO desaconsejan incluir ganglios pélvicos en hipofraccionado.
• IMRT + IGRT preferible por menor toxicidad.

ADT: duración y matices

• Práctico: apunte a ≥24 meses; 36 vs 18 meses no mostró superioridad clara de 36 m en un ECA (mejor QV y recuperación de T con 18 m).
• Con RT + braquiterapia: 12–18 meses puede bastar.
• RT sola es inferior a RT + ADT en alto riesgo.

¿Cuándo añadir terapia nueva?

• Abiraterona + prednisona por 2 años junto a RT + ADT en alto riesgo tipo STAMPEDE → mejor MFS, CSS y SG.
• No hay ganancia adicional con enzalutamida sobre abiraterona en ese contexto.

Cardiovascular y elección de bloqueo

• Riesgo CV mayor con agonistas LHRH en algunos análisis.
• Si antecedente CV: preferir antagonista (degarelix o relugolix).
• Estrategia posible: degarelix primeros 12 meses (mayor riesgo CV temprano) y luego cambiar a agonista si no tolera reacciones locales.

Cirugía: a quién sí / a quién no

• No estándar en alto riesgo por baja curabilidad si enfermedad localmente extensa; considerar solo en seleccionados (un factor, T2 clínico, estadificación rigurosa con PSMA PET), usualmente seguido de RT ± ADT.

Pronóstico y estratificación fina

• Número de factores de alto riesgo importa: ≥2 empeora BCR, DMFS, CSS y SG.
• ISUP 5 domina el pronóstico; terciario patrón 5 ≈ alto riesgo.
• En muy alto riesgo (múltiples factores, patrón primario 5 o >5 cilindros con ISUP ≥4) → peores resultados: plan multimodal desde el inicio.

Seguimiento y perlas de práctica

• PSA nadir <0,1 ng/mL con ADT ± post-RT = mejor pronóstico.
• Obesidad/composición corporal se asocian a peor supervivencia → dieta + ejercicio recomendados durante ADT.
• Toxicidades tardías RT (cistitis/proctitis actínica): considerar oxígeno hiperbárico; para proctitis, sucralfato/formalina/pentoxifilina o plasma de argón.
• Recuperación de testosterona tras ADT: aprox. 77% (6 m), 57% (18 m), 44% (36 m); medianas ~1,5 / 3,1 / 5,1 años. Predictores de mala recuperación: edad, T baja basal, diabetes, duración ADT, ISUP alto.

Resumen

Alto riesgo: IMRT ≥78–80 Gy + ADT ≥24 m es el estándar; añade abiraterona + prednisona por 2 años en alto riesgo tipo STAMPEDE; pelvis en riesgo nodal alto; antagonista LHRH si CV previo; PR solo en seleccionados dentro de estrategia multimodal.

Margen positivo / EEC / invasión de vesícula seminal (pT3/pT4)

Conducta base:

• Observación en la mayoría.
• Considerar RT adyuvante (conformal/IMRT 60–64 Gy en 30–32 fx) independiente del PSA si hay múltiples factores adversos (p. ej., Gleason 8–10, margen+, pT3b o pT4) y/o riesgo de mala adherencia.

Claves de evidencia y selección:

• Los ensayos clásicos (SWOG 8794, EORTC 22911, ARO 96-02, Finn) sustentan la RT adyuvante; beneficio claro en SWOG (incluyó muchos con PSA ≥2 ng/mL → enfermedad persistente).
• Ensayos modernos RADICALS / RAVES / GETUG-AFU 17 y metaanálisis ARTISTIC: RT de rescate precoz (trigger típico PSA ≥0,1–0,2) = no inferior a adyuvante y menos toxicidad; ~60–66% evitaron RT.
• Quién se beneficia más de adyuvante: patología muy desfavorable (≥pT3 y ISUP ≥4, o pN+), márgenes extensos/multifocales o Gleason alto en el margen.
• PSA persistente tras RP → mal pronóstico: RT + ADT inmediata mejora control y puede impactar SG.

Práctico:

• Riesgo intermedio: observar y rescatar con PSA en alza.
• Múltiples alto-riesgo (como arriba): individualizar entre adyuvante vs rescate muy precoz.
• Informar toxicidad: la RT adyuvante ↑ GU/rectal frente a observación.

Ganglios positivos (pN+) tras RP

Recomendación preferente:

• RT pélvica + lecho prostático + ADT (agonista/antagonista LHRH) 2–3 años, sobre todo si:
  • 1–2 LN+ con Gleason 7–10 y pT3b–T4 y/o margen+, o
  • 3–4 LN+ (independiente de otros factores).
• Si no puede recibir RT: ADT adyuvante en monoterapia (habitualmente indefinida).

Claves de pronóstico y selección:

• Número de ganglios manda: ≤2 LN+ → mejor pronóstico que >2.
• Beneficio de añadir RT a ADT más consistente en 3–4 LN+ y en 1–2 LN+ con patología desfavorable (Gleason alto, pT3b–T4 o margen+).
• Ensayo antiguo: inicio inmediato de ADT en pN+ mejoró SG vs diferir a recaída clínica.
• Múltiples series y metaanálisis: ADT + RT > ADT sola y > observación en SG y CSS.

RESUMEN

Post-RP: observa y rescata precozmente (PSA ≥0,1–0,2) en la mayoría; adyuvante (60–64 Gy) si múltiples factores adversos o alto riesgo claro; en pN+, prioriza RT + ADT 2–3 años (especialmente si 3–4 LN+ o 1–2 LN+ con patología desfavorable).