Etapificación (AJCC 8.ª ed., 2017)

Definiciones T

• Ta: carcinoma papilar no invasivo.
• Tis: carcinoma in situ (CIS).
• T1: invasión de lámina propia (tejido conectivo subepitelial).
• T2: invasión del músculo detrusor
  • T2a: mitad interna (superficial)
  • T2b: mitad externa (profunda)
• T3: invasión de tejido perivesical
  • T3a: microscópica
  • T3b: macroscópica (masa extravesical)
• T4: invasión de órganos o paredes
  • T4a: próstata, útero o vagina
  • T4b: pared pélvica o abdominal

Definiciones N

• N1: un ganglio intrapélvico (perivesical, hipogástrico, obturador, ilíaco interno/externo o presacro).
• N2: múltiples ganglios intrapélvicos.
• N3: ganglios de la ilíaca común.

Definiciones M

• M1a: metástasis limitadas a ganglios por encima de la ilíaca común.
• M1b: metástasis a distancia (no ganglionares).

Agrupación por estadios (TNM)

Cómo Etapificar (Diagnóstico y Estudios de Imagen)

Tabla de Evidencia Clave (Imagen y Etapificación)

Mini-herramientas Útiles (Rápidas)

Tabla Esquemática TNM (Bolsillo)

• Ta/Tis/T1 (no músculo): considerar RTUP ± terapias intravesicales según riesgo.
• T2 (muscular) → MIBC: estadificación con TC/RM ± PET-CT selectiva; valorar cistectomía o terapias trimodales.
• T3/T4 o N+ / M+: necesidad de estadificación sistémica completa y discusión multidisciplinaria.

Checklist de Etapificación Inicial (MIBC)

• RTUP con músculo presente
• Citología urinaria
• TC abd/pelvis (o RM si función renal comprometida)
• Vía urinaria superior (uro-TC/uro-RM o US)
• PET-CT selectiva si alto riesgo (cT3/4, T2 con hidronefrosis, hallazgos equívocos)
• Estrategia PET optimizada: hidratación + furosemida y imágenes tardías si se busca evaluar pared/pelvis

Tratamiento — Estadios clínicos 0 y I (enfermedad no músculo-invasiva, NMIBC)

Objetivos

• Reducir recurrencia y progresión a enfermedad músculo-invasiva.
• Preservación vesical con vigilancia estricta y reintervenciones selectivas.

1) RTUP de calidad + instilación posoperatoria única (dentro de 24 h; ideal <6 h)

Recomendado en tumores de bajo riesgo tras RTUP completa con músculo en la muestra:

• Gemcitabina 2 g en 100 ml SS, 1 h (preferente).
• Mitomicina C 40 mg en 50 ml SS como alternativa.

2) Nueva RTUP (re-TURBT) a las 4–6 semanas (selección basada en riesgo)

Indicar siempre si:

• No hubo músculo detrusor en la pieza inicial.
• T1 alto riesgo (alto grado, ≥3 cm, multifocalidad, CIS concomitante).

Utilidad: detecta tumor residual (≈30–50%) y subestadificación (≈10–30%); cambia la conducta en una proporción clínicamente relevante.

3) Estratificación de riesgo (resumen operativo)

• Bajo riesgo: Ta, bajo grado, único, <3 cm.
• Intermedio: Ta/T1 bajo grado >3 cm o multifocal o recurrencia <1 año; Ta alto grado único <3 cm.
• Alto riesgo: T1 alto grado, CIS (con o sin papilar), >3 cm, multifocalidad, variantes histológicas, invasión angiolinfática, uretra prostática, no respondedor a BCG.

4) Tratamiento intravesical adyuvante (inducción ± mantenimiento)

A) BCG intravesical (régimen tipo SWOG)

• Inducción: 81 mg semanal × 6 (iniciar 3–4 semanas post-RTUP o re-RTUP).
• Mantenimiento riesgo intermedio: 3 semanales en meses 3, 6 y 12.
• Mantenimiento alto riesgo: 3 semanales en meses 3, 6, 12, 18, 24, 30 y 36.

No reducir el número total de instilaciones (esquemas “abreviados” han sido inferiores).

B) Si no hay BCG o no es posible usarla

• Gemcitabina intravesical 2 g/semana ×6 (inducción) ± mantenimiento mensual 1 año.
• Secuencial Gemcitabina 1 g → pinzar 60 min → Docetaxel 37,5 mg semanal ×6; mantenimiento mensual hasta completar 12 meses (evidencia de salvataje y, en series contemporáneas, competitiva incluso de 1.ª línea en alto riesgo).

5) Conducta ante recaída tras BCG

Recaída no músculo-invasiva >6 meses post-BCG:

→ Re-RTUP y nueva inducción + mantenimiento con BCG.

BCG-resistente / BCG-refractaria (alto riesgo persistente o progresión temprana):

• → Gemcitabina intravesical ± Docetaxel (inducción + mantenimiento) o
• → Pembrolizumab 200 mg IV cada 3 semanas en:
  • CIS (± papilar) no respondedor a BCG que rechaza/no es candidato a cistectomía.
  • Ta/T1 alto grado sin CIS no respondedor a BCG (evidencia de cohorte B).

6) Seguimiento (esquema orientativo)

Cistoscopia + citología:

• Bajo riesgo: 3 meses, luego 9–12 meses, luego anual si negativo.
• Intermedio/alto: cada 3 meses ×2 años, luego cada 6 meses hasta 5 años, luego anual.

Vía urinaria superior (imagen) en alto riesgo o síntomas.

7) Algoritmo rápido (NMIBC 0–I)

Tablas de Evidencia Clave (NMIBC)

A. Instilación pos-RTUP (gemcitabina / mitomicina C) y metaanálisis de dosis única

B. BCG: inducción + mantenimiento; intensidad de instilaciones

C. re-TURBT (segunda RTUP): residual y subestadificación

D. Rescate intravesical: Gemcitabina ± Docetaxel tras BCG

E. Inmunoterapia sistémica en NMIBC no respondedor a BCG

Perlas prácticas (checklist rápido)

• RTUP “con músculo” en la muestra; si no, re-TURBT.
• Instilación única pos-RTUP (gemcitabina preferente) si bajo riesgo y no hay contraindicaciones.
• No retrasar BCG: iniciar 3–4 semanas post-RTUP (o tras re-TURBT).
• Mantener esquema completo de BCG (evitar reducciones de instilaciones).
• Gemcitabina ± Docetaxel: opción válida si falta BCG o en rescate post-BCG.
• Pembrolizumab: opción bladder-sparing en CIS no respondedor y en Ta/T1 HG sin CIS no respondedor, cuando la cistectomía no es posible o se rechaza.
• No demorar cistectomía en alto riesgo refractario (T1 HG ± CIS).

Estadios clínicos II a IV (T2–T4 y/o N+, M0)

Definición clínica

Pacientes con carcinoma urotelial músculo-invasivo localizado (cT2–T4a, cualquier N0–N1; M0) y/o N+ clínico sin metástasis a distancia, confirmados por RTUP con músculo en la muestra, examen físico e imagen (TC/RM ± PET-CT selectiva).

Recomendaciones terapéuticas (visión práctica)

Objetivo: aumentar la supervivencia global y la tasa de control patológico (downstaging/CRp) mediante tratamiento perioperatorio basado en platino y cirugía de calidad.

Esquema perioperatorio con inmunoterapia

• Durvalumab + CG neoadyuvante (4 ciclos) → cistectomía radical + linfadenectomía estándar → durvalumab adyuvante (8 ciclos).
• Indicable en candidatos a cisplatino (aclaramiento creatinina ≥40 mL/min; ideal ≥60 mL/min para CG estándar).
• Beneficio demostrado en SLE y SG (NIAGARA, 2024), sin comprometer el acceso a cirugía.

Quimioterapia neoadyuvante (NAC) basada en cisplatino — estándar histórico con evidencia robusta

• dd-MVAC (dosis densa, con G-CSF) cada 14 días × 4–6 ciclos (preferible en centros experimentados).
• GC (cisplatino 70 mg/m² D1 + gemcitabina 1000 mg/m² D1/D8, q21d) × 4 ciclos.
• PCG (paclitaxel 80 mg/m² D1/D8 + gemcitabina 1000 mg/m² D1/D8 + cisplatino 70 mg/m² D1, q21d) × 4 ciclos — alternativa con racional en datos adyuvantes.

Cirugía

• Cistectomía radical con linfadenectomía pélvica estándar tras NAC o tras IO+NAC.
• Cistectomía parcial: solo en casos muy seleccionados (cT2, tumor único, localización favorable, sin CIS).
• No demorar cirugía por respuesta clínica; el control patológico guía pronóstico.

Extensión de la linfadenectomía

No recomendamos linfadenectomía extendida sistemática: no mejora DFS/OS y aumenta morbilidad en RCT modernos; discutir individualmente en comité.

Regímenes y dosis (recordatorio de cabecera)

Cisplatino: usar hidratación/vigilancia renal y optimizar dosis acumulada; el número total de ciclos de Cis se asocia a resultados (VESPER).

Puntos finos de decisión

• Candidato a cisplatino: ECOG 0–1 (o 2 seleccionado), ClCr ≥60 mL/min preferente para CG; considerar ≥40 mL/min con ajustes. Evitar si hipoacusia, neuropatía ≥G2, IC congestiva.
• N+ clínico: NAC basada en Cis + cistectomía aporta beneficio independientemente del estatus ganglionar posquirúrgico.
• Respuesta clínica completa en RTUP no equivale a curación: cistectomía sigue indicada (alto riesgo de recaída músculo-invasiva si se omite).
• Linfadenectomía: estándar de calidad y recuento adecuado; la disección extendida no mostró beneficio oncológico y sí más morbilidad (RCT/ECA).
• Discusión multidisciplinaria obligatoria para integrar IO+NAC vs NAC según comorbilidades, objetivos y preferencias.

Tabla de evidencia clave (perioperatorio MIBC: T2–T4 y/o N+, M0)

Tabla esquemática: ¿A quién ofrecer cada estrategia?

Claves para la práctica diaria

• Confirmar candidato a Cis (función renal, audición, neuropatía, IC).
• Optimizar dosis acumulada de Cis y cumplir número de ciclos.
• Programar Cx sin demoras innecesarias tras NAC o IO+NAC.
• Linfadenectomía estándar de calidad; evitar extendida de rutina por falta de beneficio y mayor morbilidad.
• Decisiones personalizadas en comité uro-onco-radioterapia, integrando preferencias del paciente.

Enfermedad patológica II–IV (escenarios adyuvantes y observación)

1) pT2aN0M0 sin invasión linfovascular y márgenes negativos (candidato a cisplatino, sin NAC) o pT2bN0M0 (no candidato a cisplatino, sin NAC)

Recomendación

Observación (no hay indicación de tratamiento sistémico adyuvante).

Justificación clínica (resumen)

• El pronóstico de pT2aN0 sin LVI y con márgenes libres es favorable frente a enfermedad extravesical o con LVI.
• No existe evidencia aleatorizada que apoye carboplatino adyuvante en MIBC.
• Cistectomía parcial es posible solo en casos muy seleccionados (sin CIS, lesión única y resecable) con seguimiento endoscópico estricto.

Tabla de evidencia clave — Observación en pT2aN0M0 / selección de cistectomía parcial

2) pT2 (con LVI y/o margen positivo y/o T2b) a pT4 y/o pN+

Elegibles a cisplatino, sin NAC previa

Recomendación

Quimioterapia adyuvante basada en cisplatino:

• GC ×4 ciclos, o PCG ×4 ciclos, o dd-MVAC ×4 ciclos.

Justificación clínica (resumen)

• Ensayos aleatorizados individuales pequeños y heterogéneos; metaanálisis señalan reducción del riesgo de muerte con quimioterapia adyuvante.
• Beneficio consistente en enfermedad extravesical y ganglionar.
• Considerar comorbilidades y tolerancia postoperatoria (no infrecuente que parte de los pacientes no inicie adyuvancia por complicaciones).

Tabla de evidencia clave — Adyuvancia basada en cisplatino

Perlas: priorizar cisplatino; evaluar ECOG, ClCr, audición, neuropatía; iniciar antes de la semana 8–12 post-cirugía si es factible.

3) Expuestos a NAC basada en cisplatino (ypT2–4a y/o ypN+) o pT3–4a y/o pN+ no elegibles a cisplatino, sin NAC previa

Recomendación

Inmunoterapia adyuvante por 1 año (si disponible):

• Nivolumab 240 mg IV q2s o 480 mg IV q4s, o
• Pembrolizumab 200 mg IV q3s.

Justificación clínica (resumen)

• CheckMate 274: nivolumab adyuvante vs placebo — mejora significativa de DFS en población ITT y PD-L1+; tendencias favorables de SG (maduración en curso).
• AMBASSADOR: pembrolizumab vs observación — mejora de EFS/DFS; SG aún sin diferencias claras.

Tabla de evidencia clave — Inmunoterapia adyuvante

4) Tracto urotelial superior (pT2–pT4 y/o pN+)

Recomendación

Adyuvancia con quimioterapia:

• GC ×4 ciclos (si CrCl ≥50 mL/min), o
• CarboGen ×4 (si CrCl 30–49 mL/min).

En alto riesgo post-NAC (ypT2–4a/ypN+) o pT3–4a/pN+ candidatos a adyuvancia con platino: considerar también nivolumab (o pembrolizumab donde disponible) por 1 año.

Justificación clínica (resumen)

• POUT (Fase III): beneficio significativo de adyuvancia con GC/CarboGen en DFS y metastasis-free survival; tendencia en SG.
• Datos de bases nacionales: consistencia del beneficio en práctica real.
• LND: valor pronóstico; beneficio terapéutico incierto; individualizar según riesgo y localización.

Tabla de evidencia clave — UTUC adyuvante

Consideraciones prácticas y de selección

• Elegibilidad a cisplatino (criterios propuestos): cualquiera de los siguientes sugiere no elegible → ECOG ≥2, CrCl <60 mL/min, hipoacusia ≥G2, neuropatía ≥G2, IC NYHA ≥III.
• En histologías no uroteliales puras (escamoso puro/adenocarcinoma vesical/uraco): no se recomienda adyuvancia de rutina.
• Células pequeñas vesical: preferir quimioterapia multimodal neoadyuvante (ifosfamida/doxorrubicina alternando con cisplatino/etopósido) → cistectomía radical.

Mini-algoritmo adyuvante (bolsillo)

• pT2aN0 sin LVI, márgenes – → Observación.
• pT2bN0 sin NAC previa:
  • Elegible a cis → valorar riesgo global; si LVI– y márgenes –, se puede observar.
  • No elegible a cis → Observación.
• Alto riesgo (LVI+, margen+, pT3/4 y/o pN+; sin NAC) → Adyuvancia cis-based (GC/PCG/dd-MVAC).
• Post-NAC con enfermedad residual (ypT2–4/ypN+) o cis-ineligible con pT3–4/pN+ → IO adyuvante 1 año (nivolumab o pembrolizumab).
• UTUC pT2–4/pN+ → GC/CarboGen adyuvante; considerar IO adyuvante en alto riesgo/post-NAC.

Estadio IV (enfermedad localmente avanzada irresecable o metastásica)

Resumen ejecutivo (qué hacer en la práctica)

Pacientes elegibles para cisplatino

Primera línea (preferencia actual):

• Enfortumab vedotin (EV) 1,25 mg/kg IV D1 y D8 + pembrolizumab 200 mg IV D1, cada 3 semanas, hasta progresión o toxicidad.

Alternativas cuando EV+pembrolizumab no es accesible o está contraindicado:

• Quimioterapia con cisplatino (p. ej., CG o dd-MVAC) durante 4–6 ciclos → si no progresa, mantenimiento con avelumab 800 mg IV q2s hasta progresión/intolerancia.
• Nivolumab + CG (6 ciclos) seguido de nivolumab mantenimiento (en centros con acceso y experiencia).

Elección de esquema con platino:

• CG preferido por mejor tolerabilidad global vs MVAC clásico.
• dd-MVAC es opción válida en centros con soporte y experiencia (más respuestas, toxicidad manejable con G-CSF).

Pacientes no elegibles para cisplatino

Primera línea (si hay acceso y buen estado funcional):

• EV + pembrolizumab como arriba.

Alternativa si no es posible EV+P:

• CarboGen (carboplatino AUC 4,5–5 + gemcitabina D1/D8, q3s, 4–6 ciclos) → si no progresa, mantenimiento con avelumab 800 mg q2s.

Pacientes que rechazan o no son candidatos a platino (cisplatino y carboplatino)

• Atezolizumab 1200 mg IV q3s hasta progresión o pembrolizumab 200 mg IV q3s hasta 2 años.
• En casos muy seleccionados y con buen estado funcional: EV + pembrolizumab (valorar toxicidad).

Puntos finos para la toma de decisiones

• EV + pembrolizumab es el estándar preferente de 1.ª línea cuando está disponible (beneficio consistente en PFS, OS, ORR e independiente de PD-L1 y elegibilidad a platino).
• Avelumab mantenimiento tras CT con platino y ausencia de progresión mejora OS, también en CarboGen.
• Nivolumab + GC es opción con ganancia de OS y PFS vs GC solo (beneficio más modesto que EV+P).
• La expresión de Nectin-4 no condiciona el uso de EV.
• Ajuste de número de ciclos de platino: más allá de 4–6 no aporta beneficio claro y acumula toxicidad.

Tabla 1. Primera línea con EV + pembrolizumab (cis-eligibles y cis-ineligibles)

Tabla 2. Mantenimiento con avelumab tras CT con platino

Tabla 3. Quimio-inmuno y quimioterapia en 1.ª línea (comparativos clave)

Tabla 4. Sin platino en 1.ª línea (IO sola; referencia)

Consideraciones de histología variante y tumores raros

• Escamoso del tracto urotelial (metastásico): GC con actividad documentada (CR 24%, RP 30%). URL
• Adenocarcinoma vesical/uraco: en metastásico, pueden considerarse regímenes tipo colorrectal (FOLFOX/FOLFIRI/FOLFIRINOX); ULTMA (FOLFIRINOX) ORR 61,9%, DCR 61,9%, PFS 9,3 m, OS 19,7 m (fase II). URL

Recordatorios de seguridad y selección

• Criterios de inelegibilidad a cisplatino sugeridos: ECOG ≥2, ClCr <60 mL/min, hipoacusia ≥G2, neuropatía ≥G2, IC NYHA ≥III. URL
• EV + pembrolizumab: vigilar rash, neuropatía periférica, hiperglucemia y eventos inmunes; educación temprana del paciente.
• Avelumab mantenimiento: iniciar 4–10 semanas tras último ciclo de platino en pacientes sin progresión.

Mini-algoritmo de decisión (bolsillo)

• ¿Candidato a CISplatino?
  • Sí → EV+P (preferente). Si no disponible/contraindicado → CG o dd-MVAC (4–6) → Avelumab si no progresión.
  • No → EV+P si estado funcional lo permite. Si no, CarboGen (4–6) → Avelumab si no progresión.
• ¿Rechaza platino o no candidato a platino (ambos)? → Atezolizumab o Pembrolizumab (IO sola).
• ¿Histología variante? → considerar GC (escamoso) o regímenes tipo colon (uraco).

Tratamiento de rescate sistémico

Resumen ejecutivo (hoja de ruta práctica)

Escenario A — SIN alteraciones FGFR2/FGFR3

• Nunca expuestos a inmunoterapia (IO) → Pembrolizumab 200 mg IV q3s (preferencia), independiente de PD-L1.
• Ya expuestos a quimioterapia con platino e IO → Enfortumab vedotin (EV) 1,25 mg/kg IV D1/8/15 q4s (si no usado antes).
• Tras EV+pembrolizumab en 1.ª línea o multirresistencia → Individualizar según tratamientos previos y biomarcadores:
  • T-DXd 5,4 mg/kg q3s si HER2 IHQ 3+.
  • Esquemas de QT: CG, dd-MVAC, vinflunina, gemcitabina, paclitaxel (semanal o q3–4s), pemetrexed, ifosfamida (con mesna).
  • Sacituzumab govitecan (si disponible).

Escenario B — CON alteraciones FGFR2/FGFR3 (mutación/fusión)

• Preferencia → Erdafitinib 8 mg VO/día (↑ a 9 mg si se tolera), especialmente en enfermedad sintomática, de alto volumen o visceral.
• Alternativa/tras erdafitinib o si no disponible → EV; si IO no usada previamente y la enfermedad es indolente/oligosintomática, pembrolizumab es razonable.
• Otras opciones de QT y sacituzumab govitecan como en el escenario A.

Cirugía de rescate / metastasectomía

Seleccionar cuidadosamente; puede ofrecer beneficio en enfermedad residual resecable (pélvica/regional) tras buena respuesta sistémica.

¿Cómo elegir? (reglas rápidas)

• IO de rescate (pembro) si no hubo IO previa: OS superior y menor toxicidad vs QT estándar.
• EV tras platino + IO: OS, PFS y ORR superiores a QT de elección; las reducciones de dosis no comprometen eficacia.
• Erdafitinib si FGFR2/3+: beneficio superior a QT pos-IO (THOR-C1); si IO no usada, pembro compite (THOR-C2 negativo para SG).
• HER2 3+: considerar T-DXd.
• QT estándar: preferir agente único salvo necesidad clínica de ORR alta (ej., amenaza visceral).

Seguridad y monitorización (perlas clínicas)

• Pembrolizumab: vigilar toxicidades inmunomediadas; calidad de vida estable vs QT.
• EV: rash, neuropatía periférica, hiperglucemia; educar para reducciones/pausas precoces.
• Erdafitinib: hiperfosfatemia (monitorizar fosfato), retinopatía serosa central → evaluación oftalmológica periódica; mucositis y cambios ungueales/piel.
• T-DXd: riesgo de enfermedad pulmonar intersticial; suspender ante síntomas respiratorios.
• Sacituzumab: neutropenia y diarrea (profilaxis/soporte).

Algoritmo de decisión (bolsillo)

1. ¿FGFR2/3 alterado?
   • Sí → Erdafitinib (priorizar) → luego EV → opciones IO/QT según exposición.
   • No → pasar a 2.
2. ¿IO previa?
   • No → Pembrolizumab.
   • Sí → EV si no usado; si usado, T-DXd (HER2 3+) u opciones de QT/Sacituzumab.
3. ¿Necesidad de respuesta rápida (amenaza orgánica)?
   • Favorecer EV o QT con mayor ORR; Erdafitinib si FGFR+.

Tabla 1. Inmunoterapia de rescate (anti-PD-1/PD-L1) en pacientes sin IO previa

Tabla 2. Enfortumab vedotin (post platino ± IO)

Tabla 3. Terapias dirigidas y ADCs en rescate

Tabla 4. Quimioterapia de rescate (selección por exposición previa)

Tabla 5. Cirugía de rescate / consolidación post-QT

Notas de implementación

• Secuencia en FGFR+: datos retrospectivos sugieren erdafitinib → EV podría optimizar resultados frente a EV→erdafitinib. URL
• Sacituzumab: mantener en la caja de herramientas pese a TROPiCS-04 negativo (contextos de necesidad clínica/ensayos).
• HER2: testear IHQ; T-DXd aprobación agnóstica para IHQ 3+.
• Elegibilidad a cisplatino (referencia general): ECOG ≥2, ClCr <60 mL/min, hipoacusia/neuropatía ≥G2, IC NYHA ≥III. URL