Clasificación molecular (qué pedir, cuándo y por qué)

Cuándo cambia conducta

• POLEmut (estadios I–II): permite considerar desescalada (p. ej., evitar QT/RT intensiva) por pronóstico excelente; múltiples series retro/prospectivas lo respaldan; confirmación prospectiva en curso (RAINBO). No desescalar aún por sistema en III–IV hasta contar con seguridad suficiente. (PubMed)
• p53abn y/o seroso-like: riesgo alto → intensificar (adyuvancia combinada; y en seroso HER2+, anti-HER2). (PubMed)
• MMRd: biomarcador de sensibilidad a anti-PD-1; en primera línea, pembrolizumab + carbo/pacli mejora PFS vs QT sola; efecto también en pMMR aunque menor. (The New England Journal of Medicine)
• HER2 (seroso): añadir trastuzumab a carbo/pacli mejora PFS/OS (fase II randomizada), base de testeo HER2 en seroso. T-DXd ofrece alternativa pan-tumor para HER2 3+ en recaída. (ASC Publications)
• TMB-alto (≥10 mut/Mb): criterio agnóstico potencial para ICI en tumores seleccionados; la estandarización del cálculo es crítica. (PMC)

Cómo testear (itinerario recomendado)

Casos de “clasificadores múltiples”

Si coexisten POLEmut + MMRd o POLEmut + p53abn, predomina POLEmut (mejor pronóstico); ocurre en ~3% y justifica secuenciar POLE ante dMMR o p53abn por IHC. (PubMed)

Tabla operativa de biomarcadores (qué, cómo, cuándo)

Mapeo TCGA → ProMisE (para informes)

• Ultramutado (TCGA) → POLEmut (ProMisE).
• Hipermutado / MSI-H → MMRd.
• Bajo número de copias → NSMP (p53 wt, MMR competente).
• Alto número de copias (seroso-like) → p53abn. (Nature)

Implicancias terapéuticas resumidas

• POLEmut temprano: tendencia a desescalar adyuvancia (evitar QT/RT intensivas), en evaluación prospectiva (RAINBO). (PubMed)
• MMRd: fuerte beneficio con ICI + QT en 1ª línea; también opciones con ICI en recaída. (The New England Journal of Medicine)
• p53abn/seroso y/o HER2+: considerar anti-HER2 (trastuzumab) con carbo/pacli; en recaída, T-DXd si HER2 3+. (ASC Publications)

Estudios clave (resumen por ensayo)

Definición

Bajo riesgo: endometrioide estadio IA con MMRd/NSMP, G1–G2, LVI negativa o focal; y estadios I–II POLEmut sin enfermedad residual. Esta última categoría permite omitir adyuvancia por pronóstico excelente según guías europeas y consensos recientes. (PMC)

Cirugía de elección

Histerectomía total + salpingooforectomía bilateral por abordaje mínimamente invasivo (laparoscópico o robótico). Ventajas: menor estancia, menor pérdida sanguínea y morbilidad; supervivencia no inferior a laparotomía en enfermedad temprana. (Cochrane Library+1)

En obesidad, MIS mantiene ventajas de seguridad; la robótica puede reducir complicaciones intraoperatorias frente a laparoscopía en comparaciones recentes. (MDPI)

Ganglios linfáticos

Técnica del ganglio centinela (GLC) preferente cuando esté disponible, idealmente con indocianina verde (ICG) y ultraestadificación (detecta micrometástasis no vistas por histología convencional y puede reclasificar hasta un subgrupo clínicamente relevante). (PMC+1)

Linfadenectomía pélvica/paraaórtica sistemática no recomendada en bajo riesgo: no mejora OS ni RFS y aumenta morbilidad (ASTEC; revisiones Cochrane). (PubMed+1)

Adyuvancia

No se recomienda radioterapia ni quimioterapia adyuvante en bajo riesgo; la tasa de recaída es baja. En POLEmut I–II, la omisión de adyuvancia es consistente con el pronóstico excelente (ver evidencia molecular de PORTEC-3). (PMC+1)

Preservación de fertilidad (selección estricta)

• Candidatas: IA G1 endometrioide, sin invasión miometrial por RM, sin enfermedad extrauterina en imágenes, con evaluación patológica experta.
• Esquemas: progestinas orales (p. ej., megestrol 160 mg/d o medroxiprogesterona 500 mg/d) ± DIU de levonorgestrel; respuesta global alta, pero recurrencia ~25%; requiere seguimiento intensivo y cirugía diferida tras la gestación. (PMC+1)

Tabla de estudios y revisiones clave (bajo riesgo / cirugía inicial / ganglios / preservación de fertilidad)

Puntales prácticos (para checklist)

• MIS siempre que sea factible; reservar laparotomía para contraindicaciones/anatomía compleja. (Cochrane Library)
• GLC + ICG + ultraestadificación; evitar linfadenectomía en bajo riesgo. (PMC+1)
• Sin adyuvancia en bajo riesgo; en POLEmut I–II, documentar en informe patológico y omitir adyuvancia. (PMC)
• Preservación de fertilidad: selección estricta, consentimiento informado, RM para confirmar ausencia de invasión, seguimiento estrecho y histerectomía post-parto recomendada. (PMC)

Definición (operativa clínica)

• IA G3 con LVI negativa o focal (endometrioide).
• IA + p53abn y/o no endometrioide (seroso, células claras, indiferenciado, carcinosarcoma, mixto; mesonéfrico, mucinoso tipo gastrointestinal) sin invasión miometrial.
• IB endometrioide MMRd/NSMP G1–G2 con LVI negativa o focal.
• II endometrioide (MMRd/NSMP) G1 sin invasión miometrial (clasificación ESMO 2022; ESGO/ESTRO la considera intermedio-alto). (annalsofoncology.org)

Manejo recomendado

Si no son candidatas a cirugía

EBRT y/o braquiterapia intracavitaria pueden lograr control pélvico con supervivencias específicas razonables en series retrospectivas seleccionadas. (Europe PMC)

Contexto y matices

Recurrencia sin adyuvancia puede superar 10% en intermedio, justificando VBT como “mínimo efectivo” en la mayoría. (PubMed)

Definición (operativa clínica)

• Estadio I endometrioide MMRd/NSMP con LVI sustancial (cualquiera sea grado/profundidad).
• IB endometrioide MMRd/NSMP G3 (independiente de LVI).
• II endometrioide MMRd/NSMP: G1 con LVI sustancial, G2 o G3. (annalsofoncology.org)

Manejo recomendado

Comentarios pronósticos/FIGO 2023

Histologías desfavorables IA confinadas a endometrio/pólipo pasan a IC; evidencia adyuvante aún limitada, con resultados excelentes en series quirúrgicas completas y baja recurrencia vaginal con VBT. (Nature)

Tabla de evidencia (estudios y revisiones clave)

Claves prácticas para comité

• GLC + ICG + ultraestadificación como primera opción de estadificación; linfadenectomía sistemática sólo si falla el mapeo o no hay acceso a GLC. (Society of Gynecologic Oncology)
• Intermedio: VBT posoperatoria como mínimo efectivo; EBRT reservar para factores de alto riesgo pélvico (p. ej., estadio II con LVI sustancial). (The Lancet)
• Intermedio-alto: VBT tras estadificación; considerar EBRT en II/LVI sustancial/G3; QT adyuvante individualizar (evidencia mixta: NSGO/EORTC/ManGO a favor de QT→RT; GOG-249 negativo para VBT+QT). (ASC Publications)
• <60 años: evitar sobretratamiento pélvico; considerar omitir EBRT si el beneficio absoluto es pequeño y hay VBT disponible. (PubMed)

Definición (operativa clínica)

• p53abn con invasión miometrial en cualquier estadio.
• Histologías desfavorables (seroso, células claras, indiferenciado, carcinosarcoma, mixtos) con invasión miometrial, cualquier estadio.
• Estadios III–IVA sin tumor residual, independientemente de histología o subtipo molecular.

Cirugía y estadificación

• Histerectomía total + salpingooforectomía bilateral + lavado peritoneal.
• Evaluación ganglionar: idealmente linfadenectomía pélvica y paraaórtica (preferible hasta vasos renales) cuando no se utilice o falle el ganglio centinela; aporta valor pronóstico y puede asociarse a mejor SG en series y el estudio SEPAL (pélvica+paraaórtica) frente a pélvica sola. En cambio, ASTEC no demostró beneficio terapéutico para linfadenectomía pélvica sistemática en enfermedad temprana no seleccionada. (The Lancet+3)
• Omentectomía infracólica y biopsias peritoneales: estándar en seroso, células claras y carcinosarcoma por tropismo peritoneal. (ScienceDirect)

Adyuvancia (elección y secuencias)

• Quimiorradioterapia secuencial (CRT) (p. ej., carboplatino–paclitaxel x6 seguido de IMRT pélvica) o radioquimioterapia concomitante (cisplatino durante RT pélvica) seguida de carbo–pacli en estadios III o alto riesgo con p53abn: PORTEC-3 mostró mejor SG y SLR vs RT sola, con mayor beneficio en estadio III y en p53abn. (PubMed+1)
• Quimioterapia sola (carbo–pacli x6) vs CRT en III–IVA: GOG-258 no mejoró SLR/SG con CRT; menos recidivas locorregionales con CRT pero más a distancia; análisis final (≈10 años) confirma sin ventaja en SG. Útil para individualizar cuando el riesgo dominante es a distancia. (The New England Journal of Medicine+2, The ASCO Post+2)
• Quimioterapia vs RT abdominal total (WAI) en III–IV con <2 cm residual: GOG-122 mostró mejor PFS y OS con adriamicina–cisplatino vs WAI → consolidó el rol de QT sistémica en avanzado. (Hoy la doblete carbo–pacli es el estándar por eficacia y toxicidad). (PubMed)
• Braquiterapia: individualizar según riesgo de recidiva vaginal; añade control local (especialmente en seroso temprano) cuando se usa junto a QT/RT. (PubMed)

Consideraciones por subtipo y biología

• p53abn: mayor beneficio con quimiorradiación vs RT sola (PORTEC-3 análisis molecular). POLEmut: pronóstico excelente → no parece beneficiarse de intensificación; dMMR/NSMP: beneficio menor/no claro de CRT vs RT. (ASC Publications)
• Seroso / células claras (etapa I seleccionada): cirugía con omentectomía; adyuvancia QT basada en platino ± braquiterapia para control vaginal; la EBRT pélvica se reserva según factores de riesgo. (ScienceDirect+1)
• Carcinosarcoma: tratar como carcinoma. GOG-0261 (fase III) estableció carboplatino–paclitaxel como estándar (PFS mayor y OS no inferior vs paclitaxel–ifosfamida). La RT adyuvante puede mejorar control locorregional y supervivencia en análisis poblacionales; combinación QT+RT razonable en pacientes sin comorbilidades significativas. (PMC+2, The ASCO Post+2)

Poblaciones frágiles

En comorbilidades relevantes o fragilidad: considerar RT pélvica ± braquiterapia como alternativa; QT sola es aceptable si la RT no es viable. (Evidencia retrospectiva). (PubMed)

Tabla de evidencia (alto riesgo)

Recomendación de 1ª línea (platinotaxano + inmunoterapia)

• Esquema base: Carboplatino (AUC 5–6) + paclitaxel (175 mg/m² q3s) x 6 ciclos.
• Añadir un anti-PD-(L)1 y mantenerlo:
  • Dostarlimab durante QT y mantenimiento (beneficio robusto en dMMR/MSI-H y también en pMMR, con señal de SG en ITT). (The New England Journal of Medicine+1)
  • Pembrolizumab durante QT y mantenimiento (beneficio de SLP tanto en dMMR como pMMR; SG aún inmadura con tendencia favorable). (The New England Journal of Medicine+1)
  • Durvalumab durante QT y mantenimiento (DUO-E: mejora de SLP; triple terapia con olaparib añade ganancia especialmente en pMMR; SG inmadura). (ASC Publications+1)
  • Atezolizumab (AtTEnd): SLP superior, sobre todo en dMMR. (PubMed+1)
• Si el tumor es potencialmente resecable tras inducción: valorar QT neoadyuvante (platinotaxano ± IO) y cirugía de intervalo en comité multidisciplinario. Datos observacionales y metaanálisis apoyan el beneficio de citorreducción completa/óptima cuando es factible. (Nature+1)

Alternativas cuando no se puede combinar con inmunoterapia

• Carbo-paclitaxel sigue siendo estándar por no inferioridad frente a TAP (doxo-cis-pacli) con menor toxicidad. Evitar TAP salvo circunstancias muy específicas. (PubMed)
• Históricamente, TAP mostró mejoría vs doxo-cis (GOG-177), pero hoy no es preferible por toxicidad. (ASC Publications+1)

Selección/biología y matices prácticos

• dMMR/MSI-H: el beneficio de IO + QT es marcado (RUBY, NRG-GY018, AtTEnd). (The New England Journal of Medicine+2)
• pMMR/MSS: beneficio consistente de SLP con IO + QT; en DUO-E, el mantenimiento con olaparib + durvalumab mostró mayor SLP en pMMR (hipótesis de sinergia en HRD-like). (ASC Publications)
• LEAP-001 (lenvatinib+pembrolizumab sin QT) en 1ª línea fue negativo globalmente (PFS/OS); señales de utilidad en dMMR y en pacientes expuestas a QT neoady/ady, pero el estándar hoy es QT+IO. (esmoopen.com)

Cirugía y radioterapia en enfermedad avanzada

• Citorreducción: cuando es factible, la resección completa/óptima se asocia a mejor SG (18–48 meses vs 7–19 con citorreducción incompleta; HR≈0,38). Considerarla tras respuesta a sistémico en III–IVB seleccionadas. (Nature)
• Inoperables: RT externa ± braquiterapia como tratamiento definitivo puede lograr buen control y supervivencia específica en seleccionadas. (PubMed)

Opciones hormonales (enfraquecidas/indolentes, RH+ y frágiles)

• Progestinas (megestrol/MPA): ORR 15–25%, mejor en G1 y PR+; respuestas más breves. Esquemas alternantes megestrol↔tamoxifeno son activos. (PubMed+2, ASC Publications+2)
• Everolimus + letrozol: actividad en EC recurrente RH+ (beneficio clínico y RR en fase II); evitar en no endometrioide. (PMC)
• CDK4/6 + endocrina (p. ej., palbociclib + letrozol): señales favorables en fase II ER+ (mejoría de SLP y control de enfermedad). (Anales de Oncología)

Tabla de evidencia (clave para comité)

Resumen ejecutivo

• Estándar actual en pMMR/MSS tras exposición reciente a platino: lenvatinib + pembrolizumab. KEYNOTE-775 demostró beneficio en PFS (7,2 vs 3,8 m) y OS (18,3 vs 11,4 m) frente a quimioterapia a elección, con reducción del riesgo de muerte 37%; efecto consistente en pMMR. (The New England Journal of Medicine)
• dMMR/MSI-H: anti-PD-1 en monoterapia es altamente activo (p.ej., pembrolizumab o dostarlimab), con ORR ~45–57% y respuestas duraderas en cohortes tratadas previamente. (PubMed)
• HER2 2+/3+: trastuzumab deruxtecán muestra ORR altas en el basket DESTINY-PanTumor02 (especialmente 3+), opción válida tras quimio e/inmuno. (ASC Publications)
• Citotóxicos de rescate (liposomal de doxorrubicina, paclitaxel, gemcitabina, ifosfamida, topotecán) conservan actividad modesta; se priorizan cuando inmunoterapia dirigida no es posible. (Referencias clásicas de fase II). (PMC)
• mTORi / anti-VEGF: temsirolimus (beneficio clínico con control de enfermedad) y bevacizumab (ORR ~13–14%) son alternativas cuando la quimio es inviable o se busca paliación con toxicidad acotada. (PMC)
• Consideraciones moleculares: evaluar MSI/dMMR, TMB (umbral ≥10 mut/Mb) y HER2 en recaída, pues la discordancia primario–metástasis ~20% puede redirigir el tratamiento. (Ver datos de dMMR/TMB y guías que recomiendan biopsia de recaída). (PubMed)

Matices prácticos

• Dosis de inicio de lenvatinib: iniciar por debajo de 20 mg puede mejorar tolerabilidad sin penalizar respuesta en práctica real; luego titular. (PubMed)
• Carcinosarcoma: la dupla lenva+pembro y anti-PD-1 en dMMR también muestran actividad, aunque la evidencia es mayormente de cohortes pequeñas. (PubMed)
• Secuenciación: tras lenva+pembro en pMMR, considerar anti-HER2 si corresponde; si dMMR sin acceso previo a anti-PD-1, priorizar inmunoterapia sola.

Tabla de estudios clave – Progresión <6 meses pos-platino

Resumen ejecutivo

• En pacientes sin RT previa, la radioterapia de rescate (EBRT pélvica con braquiterapia HDR) consigue control local elevado y supervivencias significativas, con toxicidad baja en series contemporáneas. (PMC)
• Quimiorradioterapia concomitante (semanal con CP a baja dosis) puede valorarse en pacientes jóvenes/fit para potenciar control pélvico. (Evidencia institucional y extrapolación de práctica estándar.)
• En recidivas vaginales aisladas ya irradiadas, la cirugía de rescate seleccionada con citorreducción completa ofrece la mejor supervivencia post-recidiva frente a resecciones incompletas/no quirúrgicas. (PubMed)

Matices prácticos

• Planificación moderna (IMRT/VMAT + braquiterapia guiada por imagen) se asocia a ≥90–95% de control local a 3 años en vagino-recidiva aislada. (PubMed)
• En candidatas no quirúrgicas previamente irradiadas, opciones como re-irradiación intersticial o exenteración pélvica deben individualizarse en comités multidisciplinarios.
• La selección de casos (intervalo a la recaída, tamaño/ubicación, grado inicial) condiciona los resultados; el fracaso a distancia sigue siendo la vía principal de progresión tras el control local. (PMC)

Tabla de estudios/series clave – Recidiva local exclusiva

Notas de implementación clínica

• Secuenciación tras rescate local: en histologías/agresividad alta o recaída precoz, discutir terapia sistémica complementaria según biomarcadores (dMMR/pMMR, HER2, TMB).
• Toxicidad y soporte: con lenvatinib monitorizar HTA, proteinuria, fatiga, hipotiroidismo; ajustes tempranos mejoran adherencia. En anti-PD-1, vigilancia activa de irAEs con algoritmos de manejo esteroidal.
• Rebiopsia de metástasis/recidiva: recomendada para confirmar estado MSI/TMB/HER2 por posibilidad de discordancia con el primario. (ACR Search)

Recomendaciones nutricionales y actividad física

Mensaje central. La obesidad se vincula a peor supervivencia y la actividad física regular es protectora. Integrar consejo nutricional estructurado, objetivos de pérdida ponderal y plan de ejercicio supervisado debería ser parte rutinaria del manejo.

• Obesidad y desenlaces. IMC elevado (≥35 kg/m²) se asocia a menor SG y supervivencia cáncer-específica en endometrio; además deteriora la calidad de vida oncológica, reforzando la necesidad de intervención sobre estilo de vida. (PMC)
• Ejercicio. Niveles altos de actividad física se asocian a menor mortalidad tras el diagnóstico; en series prospectivas, >7 h/semana de ejercicio moderado-vigoroso se relacionó con reducción relativa de la mortalidad a 5 años. (news.yale.edu)

Recomendación para el seguimiento

Mensaje central. La anamnesis dirigida + examen físico ginecológico detectan la mayoría de recidivas. La vigilancia intensiva (imágenes/labs rutinarios) no mejora la SG y añade costos/toxicidad; reservar estudios para síntomas o hallazgos.

• Detección por clínica. La mayoría de recidivas (incluido alto grado) se identifican por síntomas y examen; la citología vaginal es la menos útil como tamiz rutinario. (PMC)
• Intensivo vs. minimalista. Ensayo pragmático multicéntrico (n≈1.8k) no mostró beneficio en SG con seguimiento intensivo vs. mínimo; no se justifica añadir de rutina citología, laboratorio o imagen. (ASCO Publications)

Reemplazo hormonal

Mensaje central. En supervivientes de estadios I–II sin evidencia de enfermedad, la terapia hormonal (TH) no incrementa el riesgo de recurrencia en la evidencia disponible; discutir individualmente riesgo-beneficio. Evitar en escenarios de alto riesgo/avanzada por falta de datos.

• Seguridad oncológica. Meta-análisis y revisiones sistemáticas no muestran aumento de recurrencia ni mortalidad con TH pos-tratamiento en endometrio temprano. (PMC)
• Criterios de uso. La posición 2022 de The Menopause Society respalda TH para síntomas vasomotores/GSU en candidatas apropiadas, con evaluación individualizada de riesgos. (Lippincott)
• Consenso nacional (referencia). Documentos de práctica brasileños describen principios de individualización de TH en menopausia. (pfizer.com.br)

Evaluación con oncogenetista

Mensaje central. Entre 5–10% de los casos son hereditarios; cribado universal de MMR en el tumor y derivación a genética cuando corresponda es estándar. Paneles germinales centrados en MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM, PTEN; la asociación de POLE/POLD1 con síndrome hereditario es aún incierta para uso clínico rutinario.

• Cribado universal para Lynch. Varias guías (NCCN/otras) recomiendan test universal de MMR en cáncer de endometrio, con MSI si dudas, y derivación genética según edad/antecedentes. (jnccn.org)
• Paneles germinales. Revisión en Modern Pathology concluye que hay evidencia convincente para test germinal clínico de seis genes (MMR, EPCAM, PTEN); otros genes deben considerarse en contexto de investigación. (Nature)
• POLE/POLD1. Mutaciones germinales son raras; la relación con endometrio hereditario existe pero con penetrancia/criterios aún en estudio. (BioMed Central)

Recomendaciones prácticas (lista corta para la consulta)

• Peso y movimiento. Incluir plan formal de pérdida de peso (nutrición + conducta) y 150–300 min/semana de actividad aeróbica + trabajo de fuerza 2×/semana; registrar IMC y metas en cada visita. (Ver tabla). (PMC)
• Seguimiento. Primeros 3 años más intensivos con clínica: anamnesis dirigida + espéculo/pelviano; estudios solo por sospecha. Evitar citología rutinaria y TAC seriadas sin indicación. (Ver ensayo de seguimiento). (ASCO Publications)
• TH en candidatas. En estadio I–II NED con síntomas moderados-severos, discutir TH tras descartar contraindicaciones; documentar consentimiento informado. (PMC)
• Genética. Solicitar IHQ de MMR de toda pieza tumoral; si dMMR/edad <60 a, antecedentes o sospecha, derivar a oncogenética para estudio germinal focalizado. (PMC)