Manual de Oncología Interactivo
Guías NCCN y ESMO 2024/2025
Hepatocarcinoma
Diagnóstico y Estadificación
TNM (AJCC 8.ª edición, 2017)
T (tumor)
- T1a: solitario ≤2 cm.
- T1b: solitario >2 cm, sin invasión vascular.
- T2: solitario >2 cm con invasión vascular o múltiples (ninguno >5 cm).
- T3: múltiples >5 cm.
- T4: invade vena porta principal o venas hepáticas/órganos adyacentes (≠ vesícula) o perforación peritoneo visceral.
N (ganglios)
- N0: sin ganglios regionales.
- N1: con ganglios.
M (metástasis)
- M0: sin metástasis.
- M1: con metástasis.
Agrupación
IA: T1aN0M0; IB: T1bN0M0; II: T2N0M0; IIIA: T3N0M0; IIIB: T4N0M0; IVA: cualquier T con N1; IVB: cualquier M1.
Clave clínica
En CHC el TNM tiene utilidad limitada para manejo; la práctica se guía más por BCLC y su actualización 2022, que promueve decisiones multidisciplinarias.
Evaluación Inicial y Diagnóstico por Imagen
Laboratorio y evaluación hepática
- Laboratorio esencial: hemograma, función hepática (albúmina, bilirrubina, TP/INR), creatinina, fosfatasa alcalina, calcio.
- Virología: HBsAg/anti-HBc/anti-HBs y anti-HCV/HCV-RNA.
- Marcadores: AFP (siempre), CA19-9 (sospecha de tumor mixto), TSH + T4 libre (pre-inmunoterapia).
- Endoscopia alta (EDA): valorar várices e hipertensión portal.
- Gammagrafía ósea: si hay dolor óseo o es candidato a trasplante.
Imagen recomendada
- Abdomen: TC multifásica o RM hepática (RM más sensible).
- Tórax: TC para búsqueda de metástasis.
- PET-TC: Útil para metástasis extrahepáticas o recidiva, no para diagnóstico primario.
Diagnóstico sin biopsia en alto riesgo (LI-RADS)
En cirrosis o VHB crónica, el CHC puede diagnosticarse por imagen con criterios LI-RADS. Un hallazgo LR-5 (hiperrealce arterial + lavado portal/tardío) es diagnóstico de CHC.
Manejo de Nódulos Pequeños y AFP
LI-RADS clasifica de LR-1 (benigno) a LR-5 (CHC).
- <1 cm: seguimiento corto (3–6 meses) con el mejor método de imagen.
- <2 cm: baja precisión diagnóstica; puede requerir criterio adicional o biopsia.
Interpretación de AFP
Es un complemento, no sustituye a la imagen. Se debe usar la tendencia y valorar en contexto.
- ≥100–200 ng/mL: alta especificidad (~99%).
- ~16 ng/mL: sensibilidad ~62%, especificidad ~89%.
Sistemas de Puntuación y Pronóstico
Sistema de Estadificación BCLC
El BCLC integra características tumorales, función hepática (Child-Pugh) y el estado general del paciente (ECOG) para guiar el tratamiento.
| Etapa BCLC | Criterios Principales | Hígado / Performance | Opciones de Tratamiento |
|---|---|---|---|
| 0 (“muy temprano”) | Tumor solitario ≤ 2 cm. | Buen funcionamiento, PS = 0. | Resección, ablación, o trasplante. |
| A (“temprano”) | Solitario o hasta 3 nódulos < 3 cm. | Child-Pugh A–B, PS = 0. | Resección, ablación, trasplante. |
| B (“intermedio”) | Multinodular sin invasión vascular. | Función preservada, PS = 0. | TACE. |
| C (“avanzado”) | Invasión vascular o metástasis. | Función aceptable, PS = 1–2. | Terapia sistémica. |
| D (“terminal”) | Disfunción hepática severa. | Mala función (Child-Pugh C), PS > 2. | Cuidados de soporte. |
Escalas Pronósticas y su Uso Clínico (MELD, Child-Pugh, ALBI)
Calculadora de Puntaje MELD
Uso de Escalas en la Práctica
MELD: Mide la gravedad hepática y prioriza para trasplante.
Child-Pugh: Evalúa la reserva funcional y selecciona el tipo de terapia.
ALBI: Puntaje objetivo (albúmina-bilirrubina) que discrimina mejor que Child-Pugh A para terapia sistémica.
Estrategias de Tratamiento
Enfoque General y Manejo Multidisciplinario (MDT)
El MDT es fundamental y ha demostrado cambiar la conducta terapéutica en >40% de los casos y mejorar la supervivencia global. La reserva hepática es un factor clave en todas las decisiones.
Hepatitis B: Cribado y Prevención
Existe un alto riesgo de reactivación del VHB (21–80%) con quimio o inmunosupresión. Se debe cribar (HBsAg, anti-HBs, anti-HBc) antes de cualquier tratamiento y coordinar manejo antiviral.
Manejo de Pacientes Operables (BCLC 0–A)
En BCLC 0–A, se prioriza el tratamiento con intención curativa. La elección entre resección, trasplante y terapias locales depende de la función hepática, la hipertensión portal y la disponibilidad de órganos.
| Estrategia | Candidatos Ideales | Ventajas Clave | Limitaciones | Cuándo Preferirla |
|---|---|---|---|---|
| Hepatectomía parcial | No cirróticos; o Child A sin HTP, tumor <5 cm. | Curativa; disponible inmediatamente. | Alta recurrencia; riesgo de fallo hepático. | Child A sin HTP y anatomía favorable. |
| Trasplante hepático | Cirrosis con criterios de Milán; Child ≥B7. | Curativa para tumor y cirrosis; baja recurrencia. | Escasez de órganos; espera; inmunosupresión. | Cirróticos que cumplen criterios y tienen acceso. |
| Ablación (RFA / MWA) | Nódulos ≤3–5 cm, localización favorable. | Curativa en tumores pequeños; mínimamente invasiva. | Limitada por localización; efecto “heat-sink”. | Tumor pequeño no apto para cirugía/TH; puente. |
| SBRT | Lesiones no accesibles a ablación térmica. | No invasiva; buena opción como puente. | Riesgo de hepatotoxicidad. | Cuando ablación no es posible o como puente. |
| RT Adyuvante | Child A con margen <1 cm tras resección. | Disminuye recurrencia local. | Toxicidad hepática. | Márgenes cercanos y buen estado hepático. |
Manejo de Pacientes Inoperables con CHC Localizado (BCLC A)
En tumores únicos ≤5 cm sin opción de resección/trasplante, se priorizan terapias ablativas locales. La elección depende de tamaño, ubicación y experticia institucional.
- Tumores ≤3 cm: RFA es el estándar, MWA es útil cerca de vasos. IPA es una opción si hay riesgo térmico. SBRT es una alternativa si la ablación no es factible. IRE es para localizaciones críticas (hilio).
- Lesiones 3–5 cm: Se considera SBRT con dosis altas (DBE ≥100 Gy), TACE+RFA/MWA, o TARE segmentaria.
- Combinaciones: TACE + RFA/MWA ofrece sinergia, mejorando el control local en tumores de hasta 7 cm.
Claves Prácticas
- ≤3 cm: RFA/MWA → SBRT si no es posible ablación → IRE en hilio.
- 3–5 cm: TACE+RFA/MWA o SBRT.
- 3–8 cm (único): Priorizar TARE segmentaria ablativa.
- Seguimiento post-ablación: Interpretar con cautela el realce periférico para no confundir con residuo.
| Opción | Mecanismo | Candidatos Ideales | Ventajas | Limitaciones | Resultados Clave |
|---|---|---|---|---|---|
| RFA | Necrosis térmica | Nódulo único periférico ≤3 cm | Estándar, curativa en microtumores | Efecto heat-sink; riesgo térmico | <2 cm: RFS 5a ≈ hepatectomía |
| MWA | Necrosis térmica | 2–4 cm, cerca de vasos | Ablación mayor, menos heat-sink | Datos comparativos limitados | Recidiva local ~8% |
| IPA (alcohol) | Necrosis química | Lesiones pequeñas cerca de ductos | Económica, segura junto a ductos | Inferior a RFA en SLE/SG | RFA > IPA en SG y SLE |
| IRE | Electroporación no térmica | Lesiones pegadas a vasos/ductos (hilio) | Preserva vasos y vías biliares | Requiere GA y bloqueo neuromuscular | RFS local similar a RFA |
| SBRT | Radiación ablativa | No candidatos a ablación; 2–5 cm | No invasiva; sin heat-sink | Hepatotoxicidad; planificación compleja | >2–<5 cm: RFS 2a 82% vs 70% RFA |
| TACE + RFA/MWA | Isquemia + ablación | Lesiones 3–7 cm | Sinergia: ↑ zona ablación, ↓recidiva | Cuidado en Child frágiles | Recurrencia 5a 59% vs 73% RFA |
| TARE (segmentaria) | Y-90 intraarterial | Lesión única 3–8 cm | Respuesta alta; “ablación-like” | Requiere planificación (MAA) | ORR 88%, SG 3a 86.6% (LEGACY) |
Manejo de Pacientes con Enfermedad Intermedia (BCLC B)
Este grupo incluye pacientes inoperables con enfermedad extensa pero confinada al hígado y asintomáticos.
Primer paso: La decisión clave es entre estrategia loco-regional vs. sistémica. Se debe valorar la carga tumoral (regla “BCLC B >7”: nº de nódulos + cm del mayor >7), función hepática (Child/ALBI), y anatomía. Si la carga es muy alta o la función hepática es frágil, un tratamiento sistémico suele ser más beneficioso.
Objetivos del tratamiento loco-regional: Citorreducción para control prolongado, o como puente/downstaging hacia ablación, resección o trasplante.
Elección de técnica intraarterial: La elección entre embolización blanda, cTACE, DEB-TACE o TARE (Y-90) depende de la anatomía, la carga tumoral, la función hepática y la experiencia del centro. TARE es preferible en fallo a TACE, anatomía compleja, o trombosis portal parcial, mostrando a menudo una supervivencia libre de progresión (PFS) hepática más larga.
Repetición del tratamiento: Si hay respuesta al primer procedimiento, se puede realizar una segunda sesión. Si fracasa una modalidad, se debe discutir el cambio a otra o el inicio de terapia sistémica.
Seguridad: Es crucial una selección cuidadosa del paciente. La trombosis portal completa, Child-Pugh C y la obstrucción biliar son contraindicaciones absolutas para cTACE.
| Característica | Embolización blanda | cTACE (convencional) | DEB-TACE | TARE (Y-90) |
|---|---|---|---|---|
| Qué es | Oclusión arterial sin quimio | Quimio + lipiodol/gelfoam | Microesferas con fármaco | Radioembolización con Y-90 |
| Candidatos Típicos | Cuando se evita citotóxico | Child A (B selecto), sin trombosis portal | Busca mayor entrega tumoral y menor toxicidad sistémica | Fallo/intolerancia a TACE, anatomía compleja, trombosis portal parcial |
| Eficacia | PFS/OS variables | Beneficio vs. soporte; heterogénea | ↑ respuesta y ↓ mortalidad 2a vs. cTACE | ↑PFS y ↑SG vs DEB-TACE (TRACE); dosimetría personalizada mejora ORR/OS |
| Ventajas | Simplicidad, menos toxicidad | Amplia disponibilidad | Menor exposición sistémica | Trata campos amplios; útil para downstaging; melhor PFS hepática |
| Limitaciones | Puede tener menor PFS | Toxicidad pos-embolización | Costos; depende de técnica | Requiere planificación (MAA); coste; radioprotección |
| Contraindicaciones Clave | Similares a TACE | Trombosis portal, Child C, obstrucción biliar | Ídem cTACE | Encefalopatía, obstrucción biliar, Child C |
| Rol en Downstaging | Menos evidencia | Estándar histórico | Alternativa válida | Muy útil (dosimetría >205 Gy) |
Perlas Prácticas (Checklist)
- Planificación en Comité Multidisciplinario.
- Optimizar la función hepática antes de embolizar.
- Realizar procedimientos superselectivos siempre que sea posible.
- Hidratar y usar antibióticos profilácticos según el caso.
- Re-estadificar tras la 1ª sesión para decidir el siguiente paso (repetir, consolidar o cambiar a sistémico).
- Si BCLC B >7, considerar sistémicos tempranamente.
Manejo de Pacientes con Enfermedad Avanzada (BCLC C) — Primera Línea
Este grupo incluye pacientes con enfermedad inoperable/irresecable, con trombosis portal extensa o metástasis, y que generalmente mantienen una función hepática preservada (Child-Pugh A).
Población diana: La mayoría de los datos de ensayos clínicos son en pacientes Child-Pugh A. Para Child-Pugh B, los datos son limitados y se debe individualizar la decisión, priorizando la calidad de vida.
Esquemas preferentes (Child-Pugh A):
- Atezolizumab + Bevacizumab (Atezo/Bev): Beneficio probado en SG/PFS vs sorafenib. Requiere EGD previa y manejo de várices por riesgo de sangrado.
- Durvalumab + Tremelimumab (STRIDE): Superior a sorafenib en SG. No exige EGD obligatoria por protocolo, siendo una opción si hay riesgo hemorrágico con bevacizumab.
- Nivolumab + Ipilimumab (Nivo/Ipi): Mejor SG y ORR vs TKI. Considerar si se prioriza la profundidad de respuesta.
Selección Práctica: Si hay alto riesgo de sangrado, se debe evitar Atezo/Bev y preferir STRIDE o Nivo/Ipi. En caso de autoinmunidad activa o trasplante previo, se deben evitar las inmunoterapias y usar TKI como Lenvatinib o Sorafenib.
| Ítem | Atezolizumab + Bevacizumab | Durvalumab + Tremelimumab (STRIDE) | Nivolumab + Ipilimumab | Lenvatinib | Sorafenib |
|---|---|---|---|---|---|
| Resultado Clave | ↑SG (≈19,2m), ↑PFS, ORR ~30% vs sorafenib | ↑SG (≈16,4m) vs sorafenib | ↑ORR (36%), SG ≈23,7m vs TKI | No inferior a sorafenib en SG; ↑ORR y PFS | Estándar histórico; ↑SG vs placebo |
| Puntos Fuertes | Mayor ORR, beneficio robusto en SG/PFS | Dosis única de CTLA-4, sin EGD obligatoria | Alta ORR, inducción corta | ORR/PFS superiores a sorafenib, oral | Amplia experiencia, tóxico predecible |
| Limitaciones / CI | Requiere EGD; CI si sangrado, HTA no controlada | Toxicidad inmune; evitar en autoinmunidad activa | Mayor riesgo de irAE; no ideal post-trasplante | HTA, proteinuria, disfonía | HFSR, diarrea, astenia, ORR baja |
| Requisitos Previos | EGD ≤6m, control de várices, TA, proteinuria | Valoración autoinmune y función hepática | Valoración autoinmune, educación sobre irAE | PA, función renal/tiroidea | Monitorizar PA, piel, GI |
| Preferir si… | No hay alto riesgo hemorrágico | Riesgo de sangrado o CI a anti-VEGF | Se prioriza respuesta tumoral alta sin anti-VEGF | CI a inmuno, preferencia oral | Inaccesible inmuno/lenva |
| Evitar si… | Várices no tratadas, sangrado activo, HTA severa | Autoinmunidad grave, trasplante previo | Autoinmunidad grave, trasplante previo | HTA/proteinuria no controladas | HFSR previo severo |
Claves para la Práctica
- La EGD pre-Atezo/Bev y la profilaxis de várices no son negociables.
- En autoinmunidad activa o trasplante previo, evitar inmunoterapia.
- En Child-Pugh B, discutir objetivos y calidad de vida; monitorizar de cerca la descompensación.
- Revaluar cada 6–8 semanas con clínica, ALBI/Child, e imagen.
- Cambiar de línea por progresión, toxicidad intolerable o descompensación hepática.
Manejo de Pacientes en Segunda Línea y Subteriores
La elección del tratamiento tras la progresión depende del esquema de primera línea, la función hepática y las comorbilidades del paciente.
Tras progresión a inmunoterapia (ICI) en 1ª línea: No hay un estándar único. La preferencia actual es pasar a un TKI en monoterapia como Lenvatinib o Sorafenib. Tras el fallo de estos, se puede considerar Regorafenib (si toleró sorafenib), Cabozantinib, o Ramucirumab (solo si AFP > 400 ng/mL).
Paciente naïve a inmunoterapia: Si no recibió ICI en primera línea, la combinación de Nivolumab + Ipilimumab es una opción de rescate preferente, ofreciendo respuestas duraderas en un subgrupo de pacientes.
Terapias arteriales como «salida»: En pacientes con enfermedad limitada al hígado tras el fallo de terapias sistémicas, se puede considerar TARE (Y-90) si la función hepática es buena.
| Aspecto | Lenvatinib | Sorafenib | Regorafenib | Cabozantinib | Ramucirumab | Nivolumab + Ipilimumab |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Escenario Ideal | Post-ICI; busca ORR/PFS > sorafenib | Post-ICI como alternativa | Tras sorafenib bien tolerado | Tras ≥1 líneas (incluye 3ª) | AFP > 400 ng/mL tras ≥1 líneas | Naïve a ICI (2ª línea) |
| Evidencia Clave | Series retrospectivas post-ICI | SHARP / AP (1ª línea) | RESORCE (↑SG vs placebo) | CELESTIAL (↑SG en pretratados) | REACH-2 (↑SG si AFP>400) | CheckMate-040 (ORR ~30%) |
| ORR (aprox.) | ~15-24% | ~9% | ~10% | ~4% | ~5% | ~30-33% |
| Toxicidad Principal | HTA, proteinuria, diarrea | HFSR, diarrea, fatiga | HFSR, HTA, astenia | Fatiga, diarrea, ↑transaminasas | HTA, proteinuria, hemorragia | irAE (hepático, colitis, endocrino) |
| Perlas Prácticas | Ajustar por peso; vigilar TA/tiroides | Crema de urea profiláctica ↓HFSR | Considerar inicio a 120 mg/d | Útil en 3ª línea | Biomarcador AFP>400 define indicación | Educar sobre irAE; evitar en trasplante |
Recordatorios Rápidos
- En Child-Pugh B/C, priorizar calidad de vida y evitar descompensación.
- AFP > 400 ng/mL abre la puerta a ramucirumab.
- Secuencia clásica tras sorafenib: regorafenib → cabozantinib → ramucirumab (si AFP alto).
- Nivolumab + Ipilimumab es la opción de inmunoterapia de elección en 2ª línea para pacientes naïve a ICI.
- Considerar TARE en enfermedad limitada al hígado tras fallo de sistémicos en centros con experiencia.
Cuidados de Soporte y Seguimiento
Manejo del Paciente con Enfermedad Terminal (BCLC D / Child-Pugh C)
La recomendación central es el tratamiento de soporte (cuidados paliativos), con el objetivo de controlar síntomas, prevenir descompensaciones y optimizar la nutrición.
- Trasplante hepático: Es la única opción potencialmente curativa, pero debe valorarse con extrema cautela y con criterios de selección muy estrictos por un equipo de trasplante.
- Terapias sistémicas: No se recomiendan de rutina en Child-Pugh C por la falta de evidencia de beneficio y el alto riesgo de toxicidad y descompensación hepática.
- Soporte clínico práctico: Manejo de ascitis (diuréticos, paracentesis), encefalopatía (lactulosa, rifaximina), prevención de sangrado variceal (beta-bloqueo), soporte nutricional adecuado, y planificación anticipada de cuidados.
Seguimiento de Pacientes de Alto Riesgo (Prevención/Diagnóstico Precoz)
El objetivo es detectar el CHC en fase temprana para poder ofrecer tratamientos curativos.
Estrategia de Vigilancia
- Población de alto riesgo: Pacientes con hepatopatía crónica (VHB, VHC, alcohol, NASH, etc.). El riesgo por VHB existe incluso sin cirrosis.
- Método preferido: Ecografía abdominal cada 6 meses (con o sin AFP). Sigue siendo el estándar de cribado por su especificidad y coste-efectividad.
- Rol de AFP: Es un complemento útil que eleva la sospecha.
- Intensificar vigilancia: Se puede adaptar a RM/TC si las ventanas ecográficas son pobres, hay nódulos indeterminados, o en pacientes de muy alto riesgo.
- Medidas adicionales: Es clave el tratamiento antiviral para VHB y VHC, ya que reduce el riesgo de CHC y recidivas, aunque no elimina la necesidad de vigilancia si ya existe fibrosis avanzada.
En Síntesis Operativa
- Child-Pugh C (BCLC D): Foco en cuidados de soporte. Valorar trasplante solo en casos muy seleccionados. Evitar terapias sistémicas estándar.
- Alto riesgo: Ecografía semestral ± AFP como pilar del cribado. Adaptar a TC/RM si es necesario y mantener siempre el tratamiento antiviral activo.
Puntos Clave en la Práctica Clínica
- BCLC guía el tratamiento real: integra tumor, hígado y paciente.
- Downstaging/stage migration: Reevaluar periódicamente para mover de estrategia (p.ej., de TACE a sistémico, o a trasplante si cumple criterios).
- CA19-9 útil para sospechar CHC-colangio mixto.
- Antes de inmunoterapia: comprobar TSH/T4 (baseline y seguimiento).
- Biopsia: Reservar para discordancias imagen-clínica o cuando cambiará la conducta.
Algoritmo Práctico Resumido
- Paciente de riesgo con nódulo en US → RM o TC multifásica.
- Lesión LR-5 → CHC confirmado → Estadificar BCLC, valorar función (ALBI/MELD) y ECOG → Decidir terapia.
- Lesión indeterminada → Repetir imagen con técnica alternativa, biopsia o seguimiento estrecho.
- Lesión <1 cm → Seguimiento 3–6 m.
- Siempre: Completar laboratorio, marcadores, virología, EDA y TC de tórax.