Guía Práctica de Cáncer de Colon

Manual de Oncología Interactivo

Guía Práctica de Cáncer de Colon

Basado en guías NCCN y ESMO 2024/2025 | Etapificación (AJCC 2018) y Diagnóstico

Etapificación (AJCC 2018)

1) Definiciones TNM

Componente	Categoría	Definición
T (Tumor)
	TX	Tumor primario no evaluable
	T0	Sin evidencia de tumor primario
	Tis	Carcinoma in situ (intramucoso; invade lámina propia, no atraviesa muscularis mucosae)
	T1	Invasión de submucosa
	T2	Invasión de muscularis propia
	T3	Atraviesa muscularis propia hacia tejidos pericolorrectales
	T4a	Penetra peritoneo visceral (incluye perforación)
	T4b	Invade directamente órganos/estructuras adyacentes
N (Ganglios)
	NX	Ganglios regionales no evaluables
	N0	Sin metástasis ganglionares
	N1	1–3 ganglios o depósito tumoral (TD) sin ganglios positivos
	N1a	1 ganglio positivo
	N1b	2–3 ganglios positivos
	N1c	Depósito tumoral en subserosa/mesenterio/tejidos pericólicos o perirrectales sin ganglios positivos
	N2	≥4 ganglios positivos
	N2a	4–6 ganglios positivos
	N2b	≥7 ganglios positivos
M (Metástasis)
	M0	Sin metástasis a distancia
	M1a	Metástasis confinadas a 1 órgano/sitio (p. ej., hígado, pulmón), excluye peritoneo
	M1b	Metástasis en ≥2 órganos/sitios, excepto peritoneo
	M1c	Peritoneo (con o sin otros órganos)

Notas Adicionales:

Usar V (invasión vascular), L (linfática) y PN (perineural) cuando corresponda.
Sufijo m si hay tumores primarios sincrónicos en un mismo órgano.
Depósito tumoral (TD): nódulo tumoral en grasa pericólica/mesenterio sin arquitectura ganglionar; clasifica como N1c y empeora el pronóstico.
Para declarar N0, se recomienda evaluar ≥12 ganglios.

2) Agrupación por Estadio y Supervivencia a 5 Años (SEE)

Estadio	Agrupación TNM	SEE 5 años (aprox.)
0	Tis N0 M0	— (muy alta, ≈100%)
I	T1–T2 N0 M0	>95%
IIA	T3 N0 M0	85,5%
IIB	T4a N0 M0	79,6%
IIC	T4b N0 M0	58,4%
IIIA	T1–T2 N1/N1c M0 o T1 N2a M0	68,5–87,6%
IIIB	T3–T4a N1/N1c M0 o T2–T3 N2a M0 o T1–T2 N2b M0	60–68,7%
IIIC	T4a N2a M0 o T3–T4a N2b M0 o T4b N1–N2 M0	19,7–34,9%
IVA	cualquier T, cualquier N, M1a	<20% (mejor si órgano único)
IVB	cualquier T, cualquier N, M1b	<20%
IVC	cualquier T, cualquier N, M1c (peritoneo)	<20% (peor pronóstico)

Perla Clave de Patología

Para declarar N0, evaluar ≥12 ganglios. También importan los ganglios negativos y la razón ganglios + / ganglios examinados como factores pronósticos, incluso en estadio III.

Estudios de Extensión y Herramientas Diagnósticas

Evaluación Inicial Recomendada

Colonoscopia completa.
TC de tórax/abdomen/pelvis.
Pruebas hepáticas, LDH y CEA.
RM abdominal preferible a TC si esteatosis hepática.
PET-TC: considerar especialmente antes de resección de metástasis potencialmente resecables.

Evidencia sobre Imágenes Avanzadas

PET-TC en metástasis hepáticas resecables: reduce laparotomías fútiles en algunos estudios; otros muestran menor cambio de conducta y sin impacto en SG. Se sugiere realizar PET-TC antes de resección.
RM hepática con contraste específico (gadoxetato): mejor detección de lesiones pequeñas en hígado graso.
Ecografía intraoperatoria: aumenta detección de metástasis hepáticas.
RM de cuerpo entero: precisión global similar a estadificación convencional, con menos pruebas y más rápida (opción alternativa cuando disponible).

Tras Cirugía Urgente/Suboclusiva

Realizar colonoscopia completa a los 3–6 meses para descartar tumores/pólipos sincrónicos. En electivas suboclusivas, puede hacerse colonoscopia intraoperatoria (abierta o laparoscópica).

Tratamiento — Estadios 0 y I

Conducta recomendada

Resección quirúrgica oncológica exclusiva.

Adyuvancia

No indicada (probabilidad de curación alta).

pT1 resecados por polipectomía: ¿observación o cirugía complementaria?

1) Clasificación de la profundidad de invasión

Pólipos pediculados – Sistema de Haggitt

Nivel 1: invasión limitada a la cabeza del pólipo
Nivel 2: invasión del cuello
Nivel 3: invasión del pedículo
Nivel 4: invasión de la submucosa por debajo del pedículo

Lesiones sésiles – Sistema de Kikuchi

SM1: invasión submucosa <1000 μm
SM2: 1000–2000 μm
SM3: >2000 μm

2) Estratificación de riesgo y manejo

Riesgo	Criterios Patológicos	Conducta Sugerida
Bajo riesgo	Grado histológico 1–2, sin invasión vascular ni perineural, márgenes negativos, Haggitt 1–3 o Kikuchi SM1–SM2	Observación (seguimiento)
Alto riesgo	Grado 3 o células en anillo de sello, invasión vascular/perineural, márgenes positivos, Haggitt 4 o Kikuchi SM2–SM3	Cirugía complementaria (resección oncológica)

Nota: cuando los márgenes son positivos o hay factores de alto riesgo, la cirugía adicional reduce el riesgo de recurrencia. En casos bajo riesgo con resección completa y márgenes negativos, es razonable vigilar.

Estadio II — Conducta general

Tratamiento primario: resección oncológica con análisis de ≥12 ganglios regionales.

Decisión de adyuvancia: basada en riesgo y estado de microsatélites.

Estratificación y adyuvancia

Bajo riesgo

Criterios: sin factores de alto riesgo o MSI-H.
Conducta: no se recomienda quimioterapia adyuvante (QT).

Alto riesgo

Factores: T4, obstrucción o perforación, pobremente diferenciado, células en anillo de sello, invasión linfovascular (VL) o perineural (PN), <12 ganglios evaluados.
Conducta: considerar QT adyuvante 3–6 meses.

Preferimos: capecitabina 2000 mg/m²/día VO, dividida cada 12 h, D1–14, cada 3 semanas, 8 ciclos.

Alternativas con 5-FU/LV:

Roswell Park: DL-leucovorina 500 mg/m² IV 2 h → 1 h después 5-FU 500 mg/m² IV, 1/sem ×6 semanas, cada 8 semanas, 3 ciclos.
LV5FU2 (q14d ×12): DL-leucovorina 200 mg/m² IV 2 h → 5-FU 400 mg/m² en bolo + 600 mg/m² en infusión 22 h ×2 días.
CAPOX (solo en alto riesgo seleccionado): oxaliplatino 130 mg/m² IV D1 + capecitabina 2000 mg/m²/día VO D1–14, q3w ×4 ciclos como alternativa aceptable.

Nota: la inclusión de oxaliplatino no se recomienda de forma rutinaria en Estadio II a nivel mundial.

Consideraciones según microsatélites

MSI-H (alta inestabilidad): tendencia a no ofrecer adyuvancia, incluso en alto riesgo.
Excepciones para considerar oxaliplatino (controvertido): pT4b o muestreo ganglionar insuficiente.
MSS / MSI-L: si se usa monoterapia con fluoropirimidina (capecitabina o 5-FU), indicar solo en MSS/MSI-L (no en MSI-H).

Perlas prácticas

Verifica siempre ≥12 ganglios; influye en pronóstico y decisión de adyuvancia.
En alto riesgo con buena tolerancia, capecitabina 6 meses es una opción sólida; CAPOX 3 meses (4 ciclos) puede considerarse en seleccionados.
Evitar fluoropirimidina sola en MSI-H por bajo beneficio.

Detalles y Evidencia: QT Adyuvante en Estadio II

1) Magnitud del beneficio en estadio II

La QT adyuvante en estadio II no seleccionado ofrece, en el mejor de los casos, un beneficio absoluto modesto. El ensayo QUASAR (5-FU/LV) mostró un +3,6% de beneficio absoluto en SG a ~5,5 años. Varios metaanálisis coinciden en que el beneficio es pequeño y heterogéneo; por tanto, la decisión debe ser individualizada.

2) MSI/MMR y decisión de adyuvancia

MSI-H (~20% de estadio II): mejor pronóstico intrínseco. No parece beneficiarse de fluoropirimidina en monoterapia. Se recomienda asesoramiento genético y observación si no hay otros factores de alto riesgo.
MSS o MSI-L: si se considera QT, la fluoropirimidina (capecitabina o 5-FU/LV) es la base.

3) Factores de alto riesgo en estadio II

Indican mayor riesgo de recurrencia y abren la puerta a discutir QT adyuvante (3–6 meses):

T4 (especialmente pT4b).
Obstrucción y/o perforación del tumor primario.
Pobre diferenciación o células en anillo de sello.
Invasión linfovascular (VL) y/o perineural (PN).
<12 ganglios evaluados en la pieza quirúrgica.
Emergentes: gemación tumoral alta, grado de invasión PN y émbolos vasculares.

4) Biomarcadores pronósticos/predictivos adicionales

BRAF V600E + MSS: peor pronóstico. No se recomienda de rutina en estadios I–III para decidir adyuvancia.
CDX2 negativo: posible subgrupo de alto riesgo con aparente beneficio de QT (requiere validación).
CEA postoperatorio elevado: peor SLR, valor pronóstico (no predictivo para indicar QT).

5) ctDNA (Enfermedad Mínima Residual, MRD)

El ctDNA posquirúrgico es un fuerte marcador pronóstico de recurrencia. Una estrategia guiada por ctDNA (ensayo DYNAMIC) redujo el uso de QT (15% vs 28%) sin comprometer resultados. Su valor predictivo para guiar la adyuvancia es prometedor pero aún está en maduración.

6) Esquemas y oxaliplatino en estadio II

Fluoropirimidina oral vs IV: capecitabina es al menos equivalente a 5-FU/LV.
Oxaliplatino (FOLFOX/CAPOX): No ha mostrado beneficio de SG en estadio II (global ni en alto riesgo). No es estándar agregarlo.

7) Duración de la QT (si se usa oxaliplatino)

Datos de la iniciativa IDEA para estadio II de alto riesgo sugieren que CAPOX 3 meses ≈ CAPOX 6 meses. Por lo tanto, 3 meses es una alternativa razonable si se decide incluir oxaliplatino.

8) Cómo integrar todo en la práctica

Pedir MMR/MSI a todos los pacientes con estadio II.
Bajo riesgo o MSI-H sin factores de riesgo: Observación (sin QT).
Alto riesgo (MSS/MSI-L): Discutir QT (preferencia: capecitabina 6 meses).
Oxaliplatino: No de rutina. Considerar CAPOX 3 meses solo en casos muy seleccionados.
ctDNA: Si está disponible, puede ayudar a refinar la decisión (p. ej., tratar si es positivo, observar si es negativo).

Estadio patológico III (qqTN1-2M0)

Conducta General

Tratamiento: resección oncológica seguida de quimioterapia adyuvante con oxaliplatino por 3–6 meses.
Inicio: idealmente ≤8 semanas tras la cirugía.

Duración según Riesgo

Riesgo «bajo-intermedio» (T1–T3N1)

3 meses de adyuvancia con oxaliplatino.

Esquema preferido: CAPOX × 4 ciclos.

Riesgo alto (T4 o N2)

3–6 meses de adyuvancia con oxaliplatino.

Si se prevén 6 meses, considerar mFOLFOX6.

Situación especial “pN2-like”: en pN1 + depósitos tumorales (DT), si (nº ganglios positivos + nº DT) ≥4, considerar 6 meses con oxaliplatino.

Esquemas Recomendados (dosis)

CAPOX (XELOX) – preferido para T1–T3N1

Oxaliplatino 130 mg/m² IV D1
Capecitabina 2000 mg/m²/día VO, D1–14
Ciclo q3 semanas × 4 ciclos (≈3 meses)

mFOLFOX6 – opción para 6 meses

Oxaliplatino 85 mg/m² IV 2 h D1
DL-leucovorina 400 mg/m² IV D1
5-FU 400 mg/m² IV bolo D1
5-FU 2400 mg/m² infusión 46 h (D1–D2)
Ciclo q2 semanas × 12 ciclos (≈6 meses)

FLOX – alternativa para 6 meses

Oxaliplatino 85 mg/m² IV en semanas 1, 3, 5 (q8w)
5-FU 500 mg/m² + Leucovorina 500 mg/m² bolo semanal ×6 (q8w)
3 ciclos (≈6 meses)

Monoterapia (Excepciones)

Capecitabina o 5-FU/LV pueden considerarse solo en situaciones especiales (comorbilidades, fragilidad/edad avanzada) tras evaluación individual.

Claves Prácticas

3 meses con CAPOX es suficiente y preferible en T1–T3N1 (menor neurotoxicidad).
En T4 o N2, individualizar 3 vs 6 meses (balance beneficio/toxicidad).
Si pN1 + DT con suma ≥4, tratar como alto riesgo (similar a N2) y prolongar a 6 meses.
Asegurar inicio ≤8 semanas tras la cirugía para maximizar beneficio.

Adyuvancia en Estadio III: Detalles y Evidencia

Beneficio global y ventana temporal

La QT adyuvante reduce recurrencias en los primeros 2 años y mejora la SG. El ensayo MOSAIC mostró una ganancia absoluta de +4,2% en SG a 6 años con FOLFOX4 vs 5-FU/LV.

Evidencia por esquemas

FLOX y CAPOX: ambos mejoran DFS y OS frente a 5-FU/LV.
Meta-análisis: el beneficio de añadir oxaliplatino es consistente.
Irinotecán adyuvante: negativo, no se debe usar.

Duración óptima (Análisis IDEA)

Global: 3 meses no fue no-inferior a 6 meses.
Bajo riesgo (T1–3N1): 3 meses fue no-inferior, sobre todo con CAPOX.
Alto riesgo (T4 o N2): No hubo no-inferioridad; se prefieren 6 meses, especialmente con FOLFOX.

Subgrupos moleculares

MSI-H/dMMR: Sí se benefician de oxaliplatino (FOLFOX > 5-FU/LV).
BRAF V600E/KRAS: peor pronóstico en MSS, sin modificar la indicación estándar.

Terapias biológicas en adyuvancia

Bevacizumab y Cetuximab no han mostrado beneficio en adyuvancia y no deben usarse.

Edad avanzada (≥70–75 años)

El beneficio del oxaliplatino es menor o incierto. Se debe valorar fragilidad y comorbilidades frente a la toxicidad (neuropatía, diarrea).

ctDNA (Enfermedad Mínima Residual)

Un ctDNA positivo poscirugía/posadyuvancia indica alto riesgo. La QT puede negativizarlo. Se consolida como un marcador pronóstico con valor predictivo emergente para guiar la duración del tratamiento.

Resumen Ejecutivo para la Práctica

Todos: Cirugía oncológica → adyuvancia con oxaliplatino.
T1–3N1: CAPOX 3 meses (preferido).
T4 o N2: 6 meses (CAPOX o FOLFOX; evitar FOLFOX 3 meses).
MSI-H: Mantener oxaliplatino (beneficio demostrado).
Mayores/fragilidad: Individualizar; considerar reducir duración o retirar oxaliplatino.
ctDNA: Usar como guía pronóstica; si es positivo, inclinarse a tratamientos más intensos/largos.

Tips y Consideraciones Adicionales

Neuropatía por oxaliplatino

Tratamiento con mejor evidencia: duloxetina, disminuye el dolor neuropático de forma significativa.
Evolución/curso: los síntomas agudos pueden durar >2 semanas tras cada dosis y son más intensos al inicio del tratamiento. La intensidad en el ciclo 1 predice la gravedad posterior.
Síntomas agudos intensos en ciclo 1 → mayor riesgo de neuropatía crónica.

Anticoagulación e interacciones

Capecitabina + warfarina: puede elevar mucho el INR (riesgo de sangrado). Preferir HBPM o ACOD (p. ej., rivaroxabán).
Apixabán: en tumores GI luminales con primario in situ se asoció a más sangrado.
FOLFOX + warfarina: INR elevado en ~1/3 de los pacientes. Monitorizar de cerca.

Estilo de vida (datos observacionales)

Café: consumir ≥4 tazas/día se asoció a menor recurrencia o mortalidad.
Frutos secos: >2 porciones/semana se asoció a mejor SLE y SG.

Aplicación Clínica Rápida

Neuropatía dolorosa por oxaliplatino → iniciar duloxetina si no hay contraindicaciones.
Si hay warfarina, valorar cambiar anticoagulante (HBPM o rivaroxabán) y vigilar INR estrechamente si se mantiene.
Informar a pacientes sobre la posible utilidad (observacional) de café y frutos secos dentro de un plan integral.

Estadio clínico III cT4b o R0 no lograda

Recomendaciones Terapéuticas

Tumores MSS (pMMR)

Neoadyuvancia: mFOLFOX6 por 3–6 ciclos.
Cirugía (objetivo R0).
Adyuvancia: 6–9 ciclos adicionales de mFOLFOX6.

Tumores MSI-H (dMMR)

Inmuno neoadyuvante (opciones): Nivo+Ipi o Pembrolizumab.
Adyuvancia tras IO: no definida. Si se indica, FOLFOX o CAPOX.

Evidencia Clave

Quimioterapia neoadyuvante en colon (MSS)

FOxTROT y OPTICAL sugieren que es útil en casos seleccionados (mejora operabilidad y posiblemente supervivencia), aunque no es estándar.

Inmunoterapia neoadyuvante en MSI-H

NICHE-2 y otros estudios muestran tasas de respuesta patológica altísimas (pCR 68%, mPR 95%) y excelente DFS.

Consideraciones Diagnósticas y Biomarcadores

Determinación MMR/MSI: realizar a todos los CCR <70 años para cribado de Lynch.
ctDNA (Enfermedad Mínima Residual): Medir 4–8 semanas postcirugía. Ayuda a estratificar riesgo.

Mensajes Prácticos

cT4b o R0 dudoso sin obstrucción: En MSS, estrategia perioperatoria con FOLFOX. En MSI-H, inmuno preoperatoria.
Decisión multidisciplinaria: fundamental para seleccionar casos y evaluar resecabilidad.
Biomarcadores: MMR/MSI es obligatorio; considerar ctDNA para guiar decisiones.

Manejo en Estadio IV (metastásico)

1) ¿Resección del tumor primario?

Evidencia: En enfermedad sincrónica asintomática, no mejora la SG resecar el primario antes de iniciar quimioterapia.
Cuándo sí operar: Obstrucción, sangrado, perforación o si es parte de una resección «todo en uno» curativa.

2) Resección/ablación de metástasis

Candidatos: Metástasis resecables (hepáticas/pulmonares) con posibilidad de R0 y buen estado funcional.
Beneficios: Supervivencia a 5 años cercana al 40% en casos seleccionados, aunque con alta recurrencia.
Conversión a resecabilidad: Usar FOLFOX/FOLFIRI/CAPOX ± agentes dirigidos; reevaluar cada 2–3 meses.

3) Primera línea sistémica (esqueleto de regímenes)

Oxaliplatino: FOLFOX, CAPOX/XELOX.
Irinotecán: FOLFIRI (equivalente a FOLFOX).
Selección: Elegir por perfil de toxicidad, comorbilidades y conveniencia (oral vs. IV).

4) Terapias dirigidas e inmunoterapia

RAS Mutado: No anti-EGFR. Considerar anti-VEGF (bevacizumab).
RAS Tipo Salvaje (WT): Candidatos a anti-EGFR (cetuximab/panitumumab), especialmente en tumores del lado izquierdo.
BRAF V600E: Peor pronóstico. Considerar estrategias específicas en líneas posteriores.
MSI-H/dMMR: Elegibles para anti-PD-1 con beneficios importantes.
Lateralidad: Izquierdo (RAS WT) → más beneficio con anti-EGFR. Derecho → preferir anti-VEGF + QT en 1ª línea.

5) Secuenciación, Mantenimiento y Factores Clínicos

Objetivo curativo: QT de conversión → resección R0 → QT peri/adyuvante.
Objetivo paliativo: Maximizar control y calidad de vida.
Mantenimiento: Tras respuesta, considerar fluoropirimidina ± biológico.
Decisiones: Modular según estado funcional, comorbilidades y preferencias del paciente.

Tabla Comparativa de Indicaciones (Resumen Operativo)

Situación Clínica	Indicación Principal	Comentarios Clave
Primario sincrónica asintomático, irresecable	Iniciar QT sistémica ± biológico	Resección inicial no mejora SG.
Primario con obstrucción/sangrado	Cirugía (resección, stent, etc.)	Indicación clara por síntomas.
Metástasis resecables de entrada	Resección R0 ± QT perioperatoria	Decisión por comité; objetivo curativo.
Metástasis convertibles a resecables	QT de conversión y reevaluar	Buscar reducción de volumen hasta R0.
RAS mutado	QT + anti-VEGF	Evitar anti-EGFR.
RAS WT, lado izquierdo	QT + anti-EGFR	Mayor beneficio con anti-EGFR en 1ª línea.
RAS WT, lado derecho	QT + anti-VEGF	Respuestas inferiores con anti-EGFR en 1ª línea.
BRAF V600E	QT (FOLFOX/FIRI ± anti-VEGF)	Pronóstico adverso; estrategias específicas después.
MSI-H/dMMR	Inmunoterapia anti-PD-1	Fuerte racional para incluir inmunoterapia.
Neuropatía preexistente	FOLFIRI (evitar oxaliplatino)	Prevenir empeoramiento neurológico.
Tras respuesta a 1ª línea	Mantenimiento o pausa terapéutica	Balancear control y calidad de vida.

Colon izquierdo, MSS, RAS/BRAF tipo salvaje, HER2 negativo (enfermedad irresecable)

Primera línea preferida (anti-EGFR + doblete)

Cetuximab o panitumumab + FOLFIRI o mFOLFOX6.
- Anti-EGFR: cetuximab (carga 400 mg/m² IV, luego 250 mg/m² semanal o 500 mg/m² IV cada 2 semanas) o panitumumab 6 mg/kg IV cada 2 semanas.
- Evitar combinar anti-EGFR con XELOX/CAPOX.
Esquema FOLFIRI (referencia de dosis): irinotecán 180 mg/m² IV (90 min) → leucovorina DL 400 mg/m² (o L 200 mg/m²) 2 h → 5-FU 400 mg/m² bolo → 5-FU 2400 mg/m² infusión continua 46 h, cada 2 semanas.
mFOLFOX6: oxaliplatino + leucovorina + 5-FU bolo + infusión 46 h, cada 2 semanas.
Estrategia de mantenimiento: tratar hasta respuesta máxima o toxicidad; luego continuar con fluoropirimidina ± anti-EGFR y pausar el otro citotóxico (irinotecán/oxaliplatino).

Alternativas en pacientes mayores/frágiles

Capecitabina 2000 mg/m²/día por vía oral (dividida cada 12 h, días 1–14) + bevacizumab 7,5 mg/kg IV cada 3 semanas.
Panitumumab 6 mg/kg IV cada 2 semanas + 5-FU infusional (p. ej., 2400 mg/m²/48 h) como opción sin oxaliplatino/irinotecán.

Evidencia clave por estudio

1) Anti-EGFR + FOLFIRI (cetuximab): El estudio CRYSTAL demostró que añadir cetuximab a FOLFIRI mejora significativamente ORR, PFS y OS en pacientes con KRAS WT, con un beneficio aún mayor en RAS extendido WT.

2) Anti-EGFR + esquemas con oxaliplatino: Estudios como OPUS y TAILOR mostraron beneficios en ORR y PFS. Sin embargo, se debe evitar la combinación XELOX+cetuximab (MRC-COIN) y FLOX+cetuximab (NORDIC VII) por toxicidad y falta de beneficio.

3) Panitumumab: El estudio PRIME confirmó el beneficio de añadir panitumumab a FOLFOX en pacientes con KRAS WT y RAS extendido WT, mejorando PFS y OS.

4) Anti-EGFR vs bevacizumab: Los estudios FIRE-3, PEAK y CALGB/SWOG 80405 (en análisis de subgrupos) sugieren una ventaja en OS para los anti-EGFR en tumores RAS WT, especialmente del lado izquierdo, a pesar de PFS similares.

5) Importancia de la lateralidad: El estudio prospectivo PARADIGM confirmó que el mayor beneficio de anti-EGFR (panitumumab + mFOLFOX6) se observa en tumores del lado izquierdo.

6) Combinaciones a evitar: Anti-EGFR + anti-VEGF en 1ª línea (PACCE, CAIRO2) y tripletes + anti-EGFR (VOLFI, DEEPER) están contraindicados por aumento de toxicidad sin beneficio clínico.

7) Población mayor/frágil: Estudios como AVEX, PANDA y RESPECT respaldan el uso de regímenes menos intensivos como capecitabina+bev o 5-FU+panitumumab, que ofrecen un buen balance entre eficacia y toxicidad.

Notas clave

Este perfil biológico (MSS, RAS/BRAF WT, HER2−) predice mayor beneficio de anti-EGFR, especialmente en tumores del lado izquierdo.
Elegir FOLFIRI si preocupa neuropatía; mFOLFOX6 si se desea evitar diarrea por irinotecán; priorizar tolerabilidad y preferencias (oral vs bomba).

Tabla Resumen: Colon Izquierdo, RAS/BRAF wt

Resumen práctico para: colon izquierdo, MSS, RAS y BRAF tipo salvaje, HER2 negativo, enfermedad irresecable.

Ítem	Resumen práctico
Población objetivo	Tumor primario de colon izquierdo, MSS, RAS wt*, BRAF wt, HER2 negativo, enfermedad irresecable.
Esquemas preferidos (1ª línea)	Anti-EGFR + doblete de quimio: Cetuximab + FOLFIRI Cetuximab + mFOLFOX6 Panitumumab + FOLFIRI Panitumumab + mFOLFOX6
Dosis clave	FOLFIRI (cada 2 sem): Irinotecán 180 mg/m² IV 90 min → DL-leucovorina 400 mg/m² IV 2 h → 5-FU 400 mg/m² bolo → 5-FU 2400 mg/m² CI 46 h. Cetuximab: carga 400 mg/m² IV, luego 250 mg/m² semanal o 500 mg/m² IV q2w. Panitumumab: 6 mg/kg IV q2w.
Evitar	NO combinar cetuximab/panitumumab con XELOX/CAPOX***. NO combinar anti-EGFR + anti-VEGF en 1ª línea.
Estrategia de duración	Tratar hasta máxima respuesta o toxicidad. Luego mantenimiento con fluoropirimidina + anti-EGFR, suspendiendo temporalmente el otro citotóxico.
Alternativas en mayores/frágiles	Capecitabina + bevacizumab. 5-FU infusional + panitumumab.
Justificación/evidencia clave	Ensayos de 1ª línea en RAS wt (CRYSTAL, TAILOR, PRIME, PARADIGM) muestran ventaja con anti-EGFR, especialmente en tumores de colon izquierdo.
Notas operativas	Preferir FOLFIRI/FOLFOX + anti-EGFR en lado izquierdo RAS wt. Cetuximab puede dosificarse semanal o quincenal (500 mg/m²). Monitorizar toxicidad cutánea y Mg (hipomagnesemia).

* RAS de tipo silvestre (wt): incluye KRAS exones 2, 3 y 4 y NRAS exones 2, 3 y 4.

*** XELOX = CAPOX (capecitabina + oxaliplatino). Se desaconseja combinarlo con anti-EGFR por peor tolerancia/eficacia observada en ensayos.

Colon Izq. RAS Mutado o Colon Der., BRAF wt, MSS

Población objetivo:

Tumor de colon izquierdo con mutación RAS o colon derecho (cualquiera sea RAS), BRAF tipo salvaje, MSS, enfermedad irresecable.

1ª línea preferida (si buen estado funcional):

FOLFOXIRI + bevacizumab cada 2 semanas.
Dosis: oxaliplatino 85, irinotecán 165, leucovorina 400, 5-FU bolo 400 → CI 3200 (48h). Bevacizumab 5 mg/kg.

Alternativas (si no apto para triplete):

mFOLFOX6 + bevacizumab
FOLFIRI + bevacizumab

Si no hay bomba de infusión:

XELOX (CAPOX) + bevacizumab: capecitabina 2000 mg/m²/día (D1-14) + oxaliplatino 130 mg/m² (D1) q3w; bevacizumab 7,5 mg/kg q3w.

Duración/Estrategia:

Tratar hasta máxima respuesta o toxicidad. Luego mantenimiento con fluoropirimidina + bevacizumab.

Pacientes mayores o frágiles:

Considerar capecitabina o 5-FU + bevacizumab como opción de menor intensidad.

Justificación de las Recomendaciones y Evidencia

Pauta central

Mutaciones en RAS (KRAS/NRAS exones 2,3,4): no usar anti-EGFR. El agente dirigido de elección es bevacizumab, combinado con dobletes (FOLFOX o FOLFIRI) o con el triplete FOLFOXIRI.

Evidencia por combinaciones

FOLFIRI + bevacizumab (BICC-C): Mejor SG vs IFL + bevacizumab.
XELOX/FOLFOX + bevacizumab: ↑PFS sin diferencia en SG. El beneficio es mayor si se mantiene más allá de 6 meses.
FOLFOX + bevacizumab en RAS mutado (BECOME): Añadir bevacizumab mejora PFS, SG y ORR.
FOLFOXIRI + bevacizumab (TRIBE & TRIBE-2): Mejora PFS, SG, y ORR vs doblete+bev, con mayor toxicidad. La reintroducción a la progresión es una estrategia válida.
Lateralidad (CALGB/SWOG 80405): En colon derecho, la SG favoreció a bevacizumab sobre cetuximab.

Terapias locorregionales hepáticas (enfermedad irresecable)

SIRT (ittrio-90) + QT: No estándar. Reduce riesgo de progresión hepática sin beneficio de SG global.
Ablación por radiofrecuencia (ARF) + QT: Mejora SG a largo plazo en casos seleccionados.

Estrategia práctica

Buen ECOG / Carga alta: FOLFOXIRI + bevacizumab → mantenimiento con fluoropirimidina + bevacizumab.
Alternativa mejor tolerada: mFOLFOX6 + bevacizumab o FOLFIRI + bevacizumab.
Ancianos/frágiles: Capecitabina o 5-FU + bevacizumab.

Tabla Comparativa de Regímenes

Escenario / Objetivo	Régimen + Biológico	Resultados Clave	¿Cuándo Preferirlo?	Consideraciones de Toxicidad
Respuesta rápida / carga alta, buen ECOG	FOLFOXIRI + bevacizumab	TRIBE: ↑PFS, ↑SG, ↑ORR. TRIBE-2: ↑PFS2, ↑SG.	Primera elección si se busca máxima ORR y el paciente tolera triplete.	↑ diarrea G3/4, neutropenia; considerar 5-FU 2400 mg/m².
Plataforma irinotecán con anti-VEGF	FOLFIRI + bevacizumab	BICC-C: SG 28 vs 19.2 (vs IFL+bev). Comparable a FOLFOX+bev.	Alternativa estándar si se evita oxaliplatino.	Manejar diarrea tardía/temprana.
Plataforma oxaliplatino con anti-VEGF	FOLFOX/CAPOX + bevacizumab	BECOME (RAS mut): ↑PFS, ↑SG, ↑ORR. Beneficio mayor si se mantiene >6m.	Estándar. CAPOX+bev útil si sin bomba.	Neuropatía; diarrea/HH (CAPOX).
Colon derecho (independiente de RAS)	Doble temas bevacizumab	CALGB 80405: SG numéricamente mejor con bev vs cetux.	Favorecer anti-VEGF en derecho.	—
Ancianos / frágiles	Capecitabina o 5-FU + bevacizumab	PFS ~9–10 meses con menor toxicidad.	Cuando la tolerancia es prioritaria.	Vigilar mano-pie, mucositis/diarrea.
Hepáticas limitadas irresecables	QT + ARF	CLOCC: SG 8 años 35.9% vs 8.9%.	Candidatos seleccionados en centros expertos.	Requiere experticia intervencionista.

CCR Metastásico Irresecable con Mutación BRAF V600E

Población Objetivo

Enfermedad metastásica irresecable con BRAF V600E, generalmente MSS/pMMR.

Estrategia de 1ª Línea

Preferente

mFOLFOX6 + bevacizumab (5 mg/kg IV c/2 sem).

Alternativa sin bomba: XELOX/CAPOX + bevacizumab (7,5 mg/kg IV c/3 sem).

Seleccionada (Alta ORR, Buen PS)

FOLFOXIRI + bevacizumab a dosis estándar.

Qué Evitar (Importante)

Anti-EGFR (cetuximab o panitumumab) como parte del régimen inicial estándar. No muestran beneficio y pueden aumentar la toxicidad.

Evidencia Clave (Síntesis)

TRIBE (subgrupo BRAF): FOLFOXIRI+beva > FOLFIRI+beva en OS (19 vs 10,7 m).
TRIBE-2 y Metaanálisis: No confirman superioridad clara del triplete sobre dobletes en BRAF.
FIRE-4.5: mFOLFOXIRI+beva > mFOLFOXIRI+cetuximab (mejor PFS, mayor ORR).
ANCHOR CRC: Terapia dirigida (encorafenib + binimetinib + cetuximab) muestra actividad, pero no desbanca QT+beva como estándar de 1ª línea.
CALGB/SWOG 80405: Bevacizumab + QT con mejor OS que cetuximab + QT en 1ª línea.

Implicación Práctica

Para la mayoría: iniciar con mFOLFOX6 + beva (o XELOX+beva).
Considerar FOLFOXIRI + beva solo si PS excelente y necesidad de máxima respuesta.
Reservar estrategias dirigidas anti-BRAF/MEK/EGFR para líneas posteriores.

Tabla Resumen Comparativa

Escenario / Perfil	Esquema Recomendado	Evidencia/Resultados	Comentarios Prácticos
Primera línea estándar	mFOLFOX6 + bevacizumab	Apoyado por metaanálisis y estudios.	Opción de referencia para la mayoría.
Sin bomba de infusión	XELOX/CAPOX + bevacizumab	↑PFS vs QT sola.	Logística conveniente; vigilar HFS y diarrea.
Necesidad de alta ORR; PS 0–1	FOLFOXIRI + bevacizumab	TRIBE (subgrupo BRAF): ↑OS/PFS/ORR.	Usar selectivamente; ↑ toxicidad.
Evitar en 1ª línea	Triplete + cetuximab	FIRE-4.5: peor PFS, ↑toxicidad.	Anti-EGFR desaconsejado en BRAF V600E.
Terapia dirigida inicial (Investigacional)	Encorafenib + binimetinib + cetuximab	ANCHOR CRC: ORR ~48%, PFS 5,8 m.	Hoy no es estándar de 1ª línea.

CCR Metastásico dMMR/MSI-H

Población Objetivo

Enfermedad metastásica dMMR/MSI-H, sin restricción por lado del colon ni por estado de RAS/BRAF/HER2.

Esquemas Recomendados (1.ª línea)

Pembrolizumab

200 mg IV cada 3 semanas o 400 mg IV cada 6 semanas.

Duración: hasta progresión o toxicidad inaceptable (máx. 2 años en ensayo).

Nivolumab + Ipilimumab (esquema espaciado)

Nivolumab 3 mg/kg IV cada 2 semanas + ipilimumab 1 mg/kg IV cada 6 semanas.

Duración: hasta progresión o toxicidad inaceptable.

Evidencia Clave (Síntesis Clínica)

KEYNOTE-177 (pembrolizumab vs QT): SSP 16,5 vs 8,2 meses; ORR 44% vs 33%; Toxicidad G3-5 22% vs 66%.
CheckMate-142 (nivo+ipi): ORR 71%, RC 20%; SG a 48 meses del 71%.
CheckMate-8HW (nivo+ipi vs QT): SSP no alcanzada vs 5,9 meses (HR 0,21).

Evaluación y Pseudoprogresión

Usar iRECIST. La pseudoprogresión es posible (~10%).
Signos de pseudo vs progresión real: mejoría sintomática y descenso de marcadores tumorales pese a aumento radiológico inicial.

Tabla Comparativa

Ítem	Pembrolizumab	Nivolumab + Ipilimumab	Quimioterapia Estándar
Indicaciones	dMMR/MSI-H, 1.ª línea	dMMR/MSI-H, 1.ª línea	Alternativa si IO contraindicada
Esquema	200 mg q3w o 400 mg q6w	Nivo 3 mg/kg q2w + Ipi 1 mg/kg q6w	FOLFOX/FIRI ± beva/cetux
SSP (mediana)	16,5 m vs 8,2 m (vs QT)	No alcanzada vs 5,9 m (vs QT)	5,9–8,2 m
ORR	44% (respuestas duraderas)	71% (RC 20%)	~33%
Toxicidad G3-4	~22%	~16–23%	~48–66% (más alta)
Ventajas Clave	Mejor SSP, tolerabilidad, pauta q6w	Alta ORR/RC, SSP muy favorable	Disponibilidad universal
Precauciones	Vigilancia de irAEs	Mayor riesgo de irAEs por doble bloqueo	Toxicidad hematológica, neuro, GI

Conclusión Práctica

En MSI-H/dMMR, iniciar inmunoterapia en 1.ª línea. Elegir pembrolizumab por simplicidad/tolerabilidad o nivo+ipi si se prioriza una ORR/RC más alta. Usar iRECIST y considerar pseudoprogresión.

Consejos Clave sobre Bevacizumab y Procedimientos

Colocación de catéter implantable: generalmente segura. Riesgo de dehiscencia ~3% si se coloca muy cerca de una dosis.
Efectos adversos característicos: ↑ riesgo de eventos tromboembólicos arteriales, hipertensión y, raramente, perforación gastrointestinal.
Trombosis venosa bajo bevacizumab: la anticoagulación terapéutica concomitante no incrementa de forma significativa el riesgo de sangrado.
Cirugía programada (electiva) y reinicio:
- Evitar cirugía mayor dentro de los 42 días posteriores a la última dosis.
- No reiniciar bevacizumab hasta ≥28 días después de una cirugía mayor.

Tips Clave y Prácticos

Oxaliplatino y frío: evitar bebidas frías y contacto con superficies frías durante la infusión y por 1 semana después (reduce parestesias/faringolaringoespasmo).
Hipersensibilidad a oxaliplatino: puede aparecer tras varios ciclos; si ocurre, evaluar reexposición y considerar desensibilización.
Ictericia/insuficiencia hepática por cáncer: preferir oxaliplatino + 5-FU como 1ª línea; evitar irinotecán en ictericia por obstrucción biliar.
Capecitabina en hígado: puede usarse en insuficiencia hepática moderada.
Oxaliplatino en riñón/hígado: se puede usar sin reducción de dosis con ClCr > 20 ml/min y en insuficiencia hepática.
Irinotecán y diarrea aguda/cramping: premedicar con atropina 0,5 mg IV/SC si hubo episodio colinérgico previo.
CEA “pico” inicial: puede aumentar transitoriamente; confirmar con imágenes antes de cambiar tratamiento.
Cetuximab y alergia: reacciones severas más probables en la 1ª infusión → premedicar y monitorizar.
Panitumumab y alergia: riesgo muy bajo (anticuerpo completamente humano).
Cetuximab cada 2 semanas: esquema 500 mg/m² quincenal es alternativa válida al semanal.
Toxicidad cutánea anti-EGFR (≈80%): profilaxis recomendada (hidratante, protector solar, corticoide tópico, doxiciclina 100 mg VO c/12h) reduce >50% la toxicidad.
Hipomagnesemia con anti-EGFR: monitorizar Mg sérico (riesgo grave: ~7% panitumumab, ~3% cetuximab).

Terapia de Mantenimiento tras 1.ª Línea

Qué es “Mantenimiento”

Estrategia para sostener el control tumoral y reducir toxicidad acumulada tras una fase de inducción efectiva. Implica retirar el fármaco más tóxico (oxaliplatino o irinotecán) y continuar con fluoropirimidina (5-FU/LV o capecitabina), con o sin agente biológico.

Esquemas Recomendados

Infusional: 5-FU/LV cada 2 semanas.
Oral: Capecitabina días 1–14, cada 21 días.
+ Bevacizumab: Mantener si se usó en 1.ª línea, especialmente en RAS mutado.
+ Anti-EGFR: No es estándar. Si se usa, combinar con fluoropirimidina.

Evidencia y Mensajes Prácticos

Oxaliplatino “parada vs pausa”: Pausar solo oxaliplatino y seguir con 5-FU/LV no empeora SG (OPTIMOX1). Parar toda la QT tiende a peores resultados (OPTIMOX2).
Bevacizumab solo en mantenimiento: No es estándar y no se recomienda (PRODIGE-9).
Fluoropirimidina ± Bevacizumab: FP+bev es superior a la observación (CAIRO3) y es la opción preferida tras inducción con CAPOX-B.
Anti-EGFR en mantenimiento: Mejora PFS vs FP sola (PANAMA) pero con más toxicidad y sin beneficio en SG. No es estándar.
“Treatment holidays” (parar todo): No se recomienda de rutina. No dejar sin mantenimiento a pacientes con BRAF mutado.

Tabla Comparativa de Mantenimiento

Escenario/Biomarcador	Esquema Preferente	Evidencia Principal	Recomendación Práctica
Respuesta a FOLFOX/CAPOX ± bev	5-FU/LV o capecitabina + bevacizumab	CAIRO3, AIO 0207	Opción de elección, sobre todo si RAS mutado.
Inducción con anti-EGFR (RAS WT)	5-FU/LV solo o 5-FU/LV + anti-EGFR	PANAMA, VALENTINO	No estándar; si se usa, FP+anti-EGFR mejor que anti-EGFR solo.
Pausar oxaliplatino y seguir FP	FP (5-FU/LV o capecitabina)	OPTIMOX1, CONcePT	Sí (preferible a parar todo).
Parar toda QT (“holiday”)	Observación temporal	OPTIMOX2	No de rutina; valorar casos muy seleccionados.
RAS mutado	FP + bevacizumab	CAIRO3/AIO 0207 (subgrupos)	Reforzar combinación FP+bev.
BRAF mutado	Evitar quedarse sin mantenimiento	CAIRO3/AIO 0207 (subgrupos)	Mantener (preferir FP ± bev).

Resumen Operativo

Tras 4–6 meses de inducción eficaz, retira el citotóxico más tóxico y mantén una fluoropirimidina; añade bevacizumab si ya se usó (especialmente RAS mutado). Anti-EGFR como mantenimiento no es estándar; si se elige, combinar con 5-FU/LV. Evita parar todo salvo situaciones muy seleccionadas; no dejar sin mantenimiento a BRAF mutado.

Enfermedad Resecable

Estrategia base (perioperatoria)

Neoadyuvancia corta con FOLFOX: 2–3 meses (≈4–6 ciclos), sin anticuerpos monoclonales.
Cirugía: resección de metástasis (y del primario si corresponde) con intención R0.
Adyuvancia: 3–4 meses adicionales de quimioterapia (hasta 12 ciclos totales sumando neo + adyuvante).

Por qué FOLFOX corto y sin anticuerpos

EORTC 40983 (EPOC): FOLFOX perioperatorio mejoró la SLE/SSP a 3 años vs cirugía inmediata.
NEW EPOC: Añadir cetuximab a FOLFOX perioperatorio empeoró SSP y SG; por tanto, no usar anti-EGFR.
Duración de la neoadyuvancia: Máximo 3 meses para evitar toxicidad hepática.
Lesiones que “desaparecen” con QT: En ~83% hay enfermedad residual; planificar resección dirigida a los sitios iniciales.

Alternativas y escenarios especiales

Ablación térmica: Opción en enfermedad hepática de bajo volumen. COLLISION (fase III) mostró SG similar a cirugía con menos toxicidad.
“Surgery-first”: Razonable en lesiones muy pequeñas o recurrencia única tardía.
Metástasis pulmonares: Mejor pronóstico si CEA normal, ≤3 metástasis, sin ganglios hiliares/mediastínicos.
Citorreducción extensa (más allá de resecciones estándar): No es estrategia de rutina (ORCHESTRA no mostró beneficio en SG).

Tabla Comparativa (Puntos Operativos Clave)

Escenario	Neoadyuvancia	Cirugía	Adyuvancia	Puntos Finos / Selección
Metástasis resecables (p. ej., hepáticas ≤4)	FOLFOX 2–3 meses	Resección R0	3–4 meses hasta 12 ciclos totales	Limitar neoadyuvancia para evitar hepatotoxicidad. No biológicos.
Hepáticas “desaparecidas” tras QT	Igual	Resección dirigida a sitios iniciales	Completar hasta 12 ciclos	83% tienen residuo en sitio original.
Hepáticas de bajo volumen o resección compleja	Individualizar	Ablación térmica como alternativa	Igual	Preferible en frágiles. (COLLISION: SG similar, menos toxicidad).
Lesiones muy pequeñas o recidiva única tardía	Puede omitirse	Surgery-first	12 ciclos (completos)	Útil si resección es sencilla y volumen tumoral mínimo.
Metástasis pulmonares resecables	Caso a caso	Metastasectomía	Completar hasta 12 ciclos	Mejor si CEA normal, ≤3 lesiones, sin N hiliar, metacrónico.

Guía Práctica

Plan estándar: FOLFOX 2–3 meses → cirugía R0 → adyuvancia hasta 12 ciclos.
No añadir anticuerpos en el período perioperatorio.
Considera ablación en hígado selecto (mismo control, menos toxicidad).
En pulmón, usa criterios pronósticos (CEA, número, N, metacronicidad).
Evita citorreducción extensa sin beneficio demostrado.

Terapia de Conversión (Enfermedad Irresecable)

Puntos Clave (Resumen)

Conversión posible: Un subconjunto de pacientes (~12,5%) se vuelve resecable tras QT, con ~33% de SG a 5 años. Mejor pronóstico si hay ≤3 metástasis <3 cm y respuesta a 1ª línea.
Objetivo de la inducción: Maximizar tasa de respuesta (ORR) para lograr resección R0/1, priorizando regímenes de alta ORR (p. ej., FOLFOXIRI).
Triplete vs doblete: FOLFOXIRI supera a FOLFIRI en ORR, PFS y SG.
Número de ciclos y ventana quirúrgica: Evitar inducciones muy prolongadas (>9 ciclos) por riesgo de hepatotoxicidad. Suspender bevacizumab ≥6 semanas antes de la cirugía.
Adyuvancia post-metastasectomía: Favorecer mFOLFOX6 hasta completar ~12 ciclos totales.

Toxicidad Hepática y Hematológica Relevante

Oxaliplatino: Puede causar daño sinusoidal, síndrome veno-oclusivo y esplenomegalia (riesgo de trombocitopenia).
Irinotecán: Asociado a esteatohepatitis, con mayor riesgo si IMC > 27 o hiperglucemia.

Tabla Comparativa (Terapia de Conversión y Perioperatorio)

Escenario / Variable	Esquema(s) Preferidos	Motivo Principal	Evidencia Destacada	Comentarios Prácticos
Irresecable general, alta necesidad de respuesta	FOLFOXIRI (± bevacizumab)	ORR y PFS/OS superiores vs FOLFIRI	GONO, Fase II conversión	Suspender bev ≥6 sem. Vigilar toxicidad.
RAS mutado o tumor derecho	FOLFOXIRI + bevacizumab	Mayor ORR y más R0/1 vs doblete+bev	CAIRO-5	Beneficio para conversión; mayor toxicidad.
RAS/BRAF wt, hígado-solo, doblete	FOLFOX/FOLFIRI + anti-EGFR	Alta ORR y mayor tasa de RO	CELIM, CAIRO-5-WT	Maximiza RO; evitar XELOX + anti-EGFR.
Tras resección R0/1 (post-conversión)	mFOLFOX6 adyuvante	Mejora PFS perioperatoria	EORTC 40983, JCOG 0603	Hasta ~12 ciclos totales. Individualizar.

Conclusión Operativa

Para conversión, prioriza FOLFOXIRI (+ bevacizumab) si se requiere máxima respuesta y el paciente es apto. En WT RAS, hígado-solo, un doblete + anti-EGFR es excelente para elevar RO. Planifica la cirugía en la primera oportunidad segura, limitando la exposición a oxaliplatino, y completa el curso total con mFOLFOX6 tras R0/1.

Segunda Línea en Cáncer de Colon Metastásico

Principios Generales

Cambiar de plataforma: si en 1ª línea usaste oxaliplatino, pasa a irinotecán (y viceversa).
Mantener/rotar el biológico:
- Si en 1ª línea hubo anti-EGFR (cetuximab/panitumumab) en tumores RAS/BRAF nativos → en 2ª línea bevacizumab + quimio “inversa”.
- Si en 1ª línea hubo bevacizumab y el tumor es RAS/BRAF nativo sin exposición previa a anti-EGFR → en 2ª línea introducir anti-EGFR (solo o con irinotecán/FOLFIRI).
- Continuación de anti-VEGF: puedes seguir con bevacizumab cambiando el backbone de quimioterapia tras progresión.

Recomendaciones por Escenario

1) RAS/BRAF nativos que recibieron anti-EGFR en 1ª línea

Opción preferida: quimioterapia inversa + bevacizumab (Ej: de FOLFOX+anti-EGFR → FOLFIRI+bevacizumab).

2) RAS/BRAF nativos tratados con bevacizumab en 1ª línea

Introducir anti-EGFR: cetuximab o panitumumab, ya sea solo, con irinotecán, o con FOLFIRI.

3) Progresión temprana tras bevacizumab + FOLFOX en 1ª línea (PFS < 3 meses)

Escalar anti-VEGF: Aflibercept + FOLFIRI o Ramucirumab + FOLFIRI.

4) Tumores con BRAF V600E

Preferencia (target doble): Encorafenib + cetuximab.

Alternativa: Cetuximab + irinotecán + vemurafenib.

Nota: no se recomienda anti-EGFR solo en BRAF V600E.

Dosificaciones Útiles (de Referencia Rápida)

Bevacizumab: 5 mg/kg IV q2s (con infusional) o 7,5 mg/kg q3s (con XELOX).
Aflibercept: 4 mg/kg IV q2s (con FOLFIRI).
Ramucirumab: 8 mg/kg IV q2s (con FOLFIRI).
Irinotecán: 180 mg/m² IV q2s (solo o en FOLFIRI).
Cetuximab: carga 400 mg/m², luego 250 mg/m² semanal o 500 mg/m² q2s.
Panitumumab: 6 mg/kg IV q2s.
Encorafenib: 300 mg VO diarios.
Vemurafenib: 960 mg VO BID.

Consejos Operativos

Secuenciación: Prioriza usar en 2ª línea lo que no usaste en 1ª.
Continuación más allá de progresión (bevacizumab): Razonable si cambias quimioterapia.
Toxicidad y edad/PS: Ajusta dosis y valora esquemas según tolerancia.
Rebiopsia/ctDNA en progresión: Puede ayudar a confirmar estado RAS/BRAF antes de introducir anti-EGFR.
Plan de rescate: Si BRAF V600E, prioriza encorafenib + cetuximab lo antes posible.

Evidencia Detallada de Segunda Línea

Puntos Clave (Qué Hacer y Por Qué)

La exposición secuencial a 5-FU, oxaliplatino e irinotecán se asocia a mejor SG; prioriza que el paciente reciba las tres plataformas.
Bevacizumab en 2ª línea aporta beneficio añadido a quimioterapia. Mantener anti-VEGF tras progresión con cambio de backbone también mejora resultados.
Aflibercept o ramucirumab + FOLFIRI son alternativas válidas, incluso tras bevacizumab en 1ª línea.
Anti-EGFR + irinotecán/FOLFIRI en RAS nativo mejora ORR y PFS, pero el beneficio de SG suele diluirse por el crossover.
BRAF V600E: la mejor evidencia en 2ª línea favorece encorafenib + cetuximab (doblete dirigido) frente a quimio + anti-EGFR.

Evidencia Sintetizada

Anti-VEGF en Segunda Línea

E3200: FOLFOX + bevacizumab ↑ ORR, TTP y SG vs FOLFOX solo (en pacientes sin bev en 1ª línea).
ML18147 (“Bevacizumab Beyond Progression”): Mantener bevacizumab al cambiar de quimio ↑ SG y PFS.
VELOUR: Aflibercept + FOLFIRI ↑ SG, PFS y ORR vs FOLFIRI solo (beneficio mantenido en subgrupo con bev previo).
RAISE: Ramucirumab + FOLFIRI ↑ SG y PFS vs FOLFIRI solo.

Anti-EGFR en Segunda Línea (RAS nativo)

EPIC, PICCOLO: Anti-EGFR + irinotecán ↑ ORR y PFS vs irinotecán solo.
SPIRITT: FOLFIRI + panitumumab vs FOLFIRI + bevacizumab → PFS/SG similares.

Vía BRAF V600E

BEACON: Encorafenib + cetuximab (doblete) y el triplete (con binimetinib) fueron superiores a quimio + cetuximab en SG y ORR. El doblete es preferible por toxicidad.
Vemurafenib + cetuximab + irinotecán mostró mejora en PFS y tendencia en SG vs cetuximab + irinotecán.

Tabla Comparativa (Segunda Línea)

Escenario	Régimen(s) Recomendado(s)	Principales Resultados	Comentarios Prácticos
Exposición a 5-FU, OX, IRI	Secuenciar para usar los tres	↑ SG significativa global	Planificar la secuencia para no “quemar” opciones.
Sin bev en 1ª línea; progresión tras IRI/5-FU	FOLFOX + bevacizumab	E3200: ↑ ORR, TTP, SG	Bevacizumab solo no útil.
Progresión tras 1ª línea; continuar anti-VEGF	Bev + nueva quimio	ML18147: ↑ SG, PFS	Evitar si PFS <3 m y <3 m de bev previos.
Tras OX (± bev previo)	Aflibercept + FOLFIRI	VELOUR: ↑ SG, PFS, ORR	Beneficio también si hubo bev previo.
Tras OX + bev	Ramucirumab + FOLFIRI	RAISE: ↑ SG, PFS	Alternativa válida a aflibercept.
RAS nativo, sin anti-EGFR previo	Cetuximab + IRI/FOLFIRI; Panitumumab + FOLFIRI	↑ ORR y ↑ PFS vs quimio sola	Útil cuando no se usó anti-EGFR en 1ª línea.
BRAF V600E	Encorafenib + cetuximab	BEACON: SG 9,3 vs 5,9 m	Estándar de preferencia; mejor tolerancia que triplete.

Cómo Aplicarlo en la Práctica

Confirma biomarcadores actuales (RAS/BRAF) antes de elegir anti-EGFR/dirigidos.
Cambia de plataforma de quimio y mantén o escalas anti-VEGF si progresa bajo bevacizumab.
En BRAF V600E, prioriza encorafenib + cetuximab en cuanto sea elegible.
Ajusta por toxicidad previa, PS y comorbilidades.

Tercera Línea o Superior

Puntos Clave (Detallados)

Anti-EGFR (cetuximab vs panitumumab) en monoterapia: ASPECCT demostró no inferioridad de panitumumab vs cetuximab, implicando equivalencia clínica.
Regorafenib: CORRECT y CONCUR confirmaron beneficio en SG. La estrategia de escalada ReDOS mejora la tolerabilidad.
Trifluridina-tipiracilo (TAS-102): RECOURSE demostró beneficio en SG. SUNLIGHT estableció TAS-102 + bevacizumab como una nueva opción preferente, mejorando SG y SSP vs TAS-102 solo.
Reexposición a anti-EGFR: CRICKET y CHRONOS respaldan el «rechallenge» guiado por ctDNA en pacientes RAS/BRAF WT con respuesta previa.
Inmunoterapia en MSI-H/dMMR: Si no se usó antes, pembrolizumab o nivolumab ± ipilimumab muestran ORR altas y respuestas duraderas.
KRAS G12C: CodeBreaK 300 (sotorasib + panitumumab) y KRYSTAL-1 (adagrasib + cetuximab) establecen la combinación de inhibidor de KRAS + anti-EGFR como estándar en este subgrupo.
Fruquintinib (VEGFR 1/2/3): FRESCO-2 mostró beneficio en SG y SSP, posicionándolo como otra opción anti-VEGF oral efectiva.

Tabla Comparativa (Líneas Tardías)

Estrategia / Fármaco	Población Objetivo	Esquema / Dosis Clave	Beneficio Principal	Perlas Prácticas
TAS-102 + Bevacizumab	Refractarios	TAS-102 pauta estándar + BEV 5 mg/kg D1 & D15 q28d	SG 10.8 vs 7.5 m (HR 0.61)	Opción preferente ≥3ª línea. Neutropenia ↑.
Regorafenib	Refractarios	ReDOS: empezar 80 mg y escalar semanalmente	SG 6.4 vs 5.0 m (CORRECT)	Iniciar bajo y escalar mejora continuidad.
TAS-102 (monoterapia)	Refractarios	35 mg/m² BID d1–5 & d8–12 q28d	SG 7.1 vs 5.3 m (RECOURSE)	Mejor en enfermedad indolente.
Fruquintinib	≥3ª línea	5 mg VO qd (3 sem on / 1 off)	SG 7.4 vs 4.8 m (FRESCO-2)	Otra opción anti-VEGF selectiva.
Rechallenge anti-EGFR (± IRI)	RAS/BRAF WT por ctDNA, respuesta previa	Cetuximab/panitumumab ± irinotecán	ORR 17–30%; PFS ~4 m	Requiere ctDNA para selección dinámica.
IO (MSI-H/dMMR) en tardías	MSI-H/dMMR no tratados con IO	Pembro/Nivo ± Ipi	ORR 39–65%; respuestas duraderas	Estándar si no se usó en 1ª línea.
KRAS G12C: Sotorasib + Panitumumab	KRAS G12C	Sotra 960 mg VO qd + Pani 6 mg/kg q2s	PFS 5.6 vs 2.2 m (HR 0.46)	Nuevo estándar en G12C.

Cómo Elegir Rápidamente

Si el paciente está en buen PS y desea maximizar beneficio: TAS-102 + BEV.
Intolerancia hematológica o preferencia por TKI oral: Regorafenib con escalada.
KRAS G12C: combina inhibidor KRAS + anti-EGFR.
MSI-H/dMMR sin IO previa: inmunoterapia.
RAS/BRAF WT y expuesto antes a anti-EGFR: valorar rechallenge guiado por ctDNA.

Situaciones Especiales

1) Deficiencia de DPD (riesgo con fluoropirimidinas)

Cuándo sospechar: toxicidad “desproporcionada” tras 5-FU/capecitabina (alopecia marcada, mucositis intensa, etc.).
Conducta base: no reexponer a 5-FU, UFT ni capecitabina.
Alternativa preferida: raltitrexed. Evitar si ClCr < 60 ml/min.
Testeo previo recomendado: evaluar DPYD antes de iniciar.
Reducciones iniciales sugeridas: −50% para DPYD*2A; −25% para otras variantes.

2) Metástasis hepáticas y/o pulmonares resecables

Estrategia general: QT neoadyuvante (p.ej., FOLFOX) → resección → QT adyuvante hasta ~6 meses totales.
Evidencia: Adyuvancia mejora SSE/PFS. ctDNA posresección es fuertemente pronóstico.
Exclusivamente pulmón: tras resección R0, observación es razonable.

3) Recurrencia locorregional

Resección quirúrgica cuando sea factible; considerar RT posoperatoria y QT. Tasas de curación 10–20% en seleccionados.

4) CEA/ctDNA positivos sin enfermedad en imágenes

Paso a paso: TC de tórax/abdomen/pelvis; añadir PET-CT. Si sigue negativo, vigilar.
No iniciar QT sin confirmación radiológica.
Notas: ctDNA detecta recurrencia ~5–6 meses antes que CEA.

5) Carcinomatosis peritoneal exclusiva

Selección estricta: buen PS, PCI < 20, posibilidad de citorreducción completa (CC0/CC1).
Tratamiento: citorreducción + QT sistémica.
HIPEC: no añadir de rutina (PRODIGE-7: sin beneficio en SG).

6) Seguimiento sugerido tras tratamiento curativo

Años 0–2: consulta + CEA cada 3 meses; imágenes cada 6 meses; colonoscopia al año 1–2.
Años 3–5: consulta + CEA cada 6 meses; imágenes anuales; colonoscopia cada 3 años.

Tabla Comparativa de «Situaciones Especiales»

Situación	Conducta Recomendada	Qué Evitar / Precauciones	Matices y Evidencia Clave
Deficiencia DPD/DPYD	Evitar FP; usar raltitrexed o FP con reducción de dosis.	No reexponer a FP. Raltitrexed contraindicado si ClCr < 60.	Test DPYD previo recomendado.
Mets hepáticas/pulmonares resecables	QT neoadyuvante corta → resección → QT adyuvante hasta 6m.	Evitar QT preop muy prolongada.	Adyuvancia mejora SSE; ctDNA post-R0 es pronóstico.
Recurrencia locorregional	Resección ± RT; considerar QT (neo/ady).	—	Curación 10–20% en seleccionados.
CEA/ctDNA +, sin lesiones	Repetir imágenes (TC, PET-CT); vigilar.	No iniciar QT sin confirmación.	ctDNA más sensible que CEA.
Carcinomatosis peritoneal exclusiva	Citorreducción + QT sistémica.	HIPEC no añade SG (PRODIGE-7).	Selección estricta (PCI < 20, CC0/1).
Seguimiento 0–2 años	Consulta+CEA c/3m; imágenes c/6m; colonoscopia 1–2 año.	—	85% recurrencias < 3 años.
Seguimiento 3–5 años	Consulta+CEA c/6m; imágenes anuales; colonoscopia c/3 años.	—	Beneficio de SG global modesto; personalizar.

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Algoritmo de testeo del Mismatch repair (MMR)

IHC

Expresión de proteína de MLH1, MSH2, y MSH6

pMMR

Resultado con PÉRDIDA

MSH2, MSH6

Casos dMMR familiares

MLH1

Mutación BRAF V600E

Metilación del promotor MLH1

Casos dMMR esporádicos

Forest Plot para DFS – IDEA Collaborative

Fig. Forest plot para DFS de 3 versus 6 meses de terapia en la colaboración IDEA.

Subgrupo	No. de Eventos/Total No.	Hazard Ratio	95% CI	P para Interacción
Todos los pacientes	3,263/12,834	1.07	1.00 a 1.15
Quimioterapia				.006
FOLFOX	1,964/7,763	1.16	1.06 a 1.26
CAPOX	1,299/5,071	0.95	0.85 a 1.06
Estadio del tumor				.14
T1, T2, o T3	2,175/10,090	1.04	0.96 a 1.13
T4	1,075/2,655	1.16	1.03 a 1.31
Estadio nodal				.91
N1	1,866/9,168	1.07	0.97 a 1.17
N2	1,378/3,567	1.07	0.96 a 1.19
Grupo de riesgo				.11
T1, T2, o T3 y N1	1,313/7,471	1.01	0.90 a 1.12
T4 o N2	1,935/5,256	1.12	1.03 a 1.23
T4 y N2	518/966	1.06	0.89 a 1.25
T4 y N1	553/1,679	1.26	1.06 a 1.49
T1, T2, o T3 y N2	858/2,597	1.09	0.96 a 1.25

Algoritmo de Tratamiento de Cáncer Colorrectal Metastásico

Algoritmo de Tratamiento

Para Cáncer Colorrectal Metastásico

Cáncer colorrectal metastásico con metástasis irresecables

Pruebas moleculares

Cualquier RAS mut (55%)

Bevacizumab + CT doblete/triplete

Inhibidores VEGF + CT doblete

Todos RAS y BRAF wt (40%)

Tumores del lado derecho

Bevacizumab + CT doblete/triplete

Inhibidores VEGF + CT doblete

Inhibidores EGFR ± irinotecán

Tumores del lado izquierdo

Inhibidores EGFR + CT doblete

Bevacizumab + CT doblete

HER-2 amplificado

Considerar terapia anti-HER-2

BRAF mut (5%-10%)

Bevacizumab + FOLFOXIRI

Encorafenib, cetuximab

MSI-H (5%)

Pembrolizumab

Según Algoritmo Anterior

CONVERGENCIA DE TRATAMIENTOS POSTERIORES

Regorafenib

TAS-102 +/- bevacizumab

BSC

Cuestionario Interactivo de Oncología