Pulmón: Cáncer de Células No Pequeñas
Guía de Estadificación y Tratamiento
Consideraciones Generales
El cáncer de pulmón es la enfermedad oncológica más letal, causando más muertes que los cánceres de mama, próstata y colon/recto juntos. Los carcinomas de células no pequeñas representan aproximadamente el 85% de los casos nuevos.
La epidemiología varía según los hábitos de tabaquismo, el principal factor de riesgo. Se estima que entre el 80% y el 90% de los cánceres de pulmón en hombres y el 50% en mujeres están relacionados con el tabaquismo. En no fumadores, otros factores incluyen el radón, tabaquismo pasivo, contaminación y alteraciones genéticas.
Referencia: Nat Rev Dis Primers 1:15009, 2015.
Estadificación (AJCC, 8ª Edición, 2017)
T (Tumor): Describe el tamaño y la extensión del tumor primario.
- TX: No evaluable. T0: Sin evidencia. Tis: Carcinoma in situ.
- T1: ≤ 3 cm. (T1mi, T1a, T1b, T1c según tamaño y tipo).
- T2: > 3 y ≤ 5 cm y/o afectación del bronquio principal, pleura visceral o atelectasia.
- T3: > 5 y ≤ 7 cm o invasión de pared torácica, nervio frénico, pericardio.
- T4: > 7 cm o invasión de diafragma, mediastino, corazón, grandes vasos, tráquea, etc.
N (Nódulos Linfáticos): Afectación de ganglios linfáticos regionales.
- NX: No evaluables. N0: Sin metástasis.
- N1: Metástasis en ganglios peribronquiales y/o hiliares ipsilaterales.
- N2: Metástasis en mediastino ipsilateral y/o subcarinales.
- N3: Metástasis en mediastino/hilio contralateral, o ganglios escalenos/supraclaviculares.
M (Metástasis): Presencia de metástasis a distancia.
- M0: Ausencia. M1: Presencia.
- M1a: Nódulos en lóbulo contralateral, nódulos/derrame pleural o pericárdico.
- M1b: Metástasis extratorácica única.
- M1c: Múltiples metástasis extratorácicas.
- Estadio 0: TisN0M0
- Estadio IA: T1a/b/cN0M0
- Estadio IB: T2aN0M0
- Estadio IIA: T2bN0M0
- Estadio IIB: T1/T2N1M0, T3N0M0
- Estadio IIIA: T1/T2N2M0, T3N1M0, T4N0-1M0
- Estadio IIIB: T1/T2N3M0, T3/T4N2M0
- Estadio IIIC: T3/T4N3M0
- Estadio IVA: M1a/M1b
- Estadio IVB: M1c
| T/M | Referencia | N0 | N1 | N2 | N3 |
|---|---|---|---|---|---|
| T1a | (T ≤ 1 cm) | IA1 | IIB | IIIA | IIIB |
| T1b | (> 1 a ≤ 2 cm) | IA2 | IIB | IIIA | IIIB |
| T1c | (> 2 a ≤ 3 cm) | IA3 | IIB | IIIA | IIIB |
| T2a | (> 3 a ≤ 4 cm) | IB | IIB | IIIA | IIIB |
| T2b | (> 4 a ≤ 5 cm) | IIA | IIB | IIIA | IIIB |
| T3 | (> 5 a ≤ 7 cm, Inv1, Satélite) | IIB | IIIA | IIIB | IIIC |
| T4 | (> 7 cm, Inv2, IpsiNod) | IIIA | IIIA | IIIB | IIIC |
| M1a/b | Metástasis limitada | IVA | |||
| M1c | Metástasis múltiple | IVB | |||
Proceso de Estadificación («Cómo Estadificar»)
La estadificación se realiza mediante pruebas de imagen y, si es necesario, estadificación mediastínica invasiva.
- Pruebas de imagen: RM cerebral (especialmente en adenocarcinomas IB-IV) y PET-TC (estadios IB-IV).
- Confirmación histológica: Se requiere para adenopatías mediastínicas sospechosas (detectadas por TC o PET-TC), tumores centrales o tumores ≥ 3 cm. Se utilizan técnicas como EBUS, EUS o mediastinoscopia.
El PET-TC ha demostrado ser superior a las imágenes convencionales para identificar estadios más altos, evitando cirugías innecesarias. Sin embargo, puede dar falsos positivos en enfermedades inflamatorias o granulomatosas. La EBUS/EUS, seguida de mediastinoscopia si es necesario, es crucial para confirmar la afectación ganglionar y tiene una sensibilidad superior a la mediastinoscopia sola.
En pacientes con un único foco de captación extrapulmonar en el PET-TC, se recomienda confirmación histológica, ya que en el 46% de los casos la lesión no está relacionada con el tumor primario. El PET-TC tiene menor sensibilidad en adenocarcinomas de tipo lepídico y debe interpretarse con precaución.
Tratamiento Neoadyuvante
Para pacientes con tumores T ≥ 4 cm o pN1/pN2, resecables y sin mutaciones EGFR/ALK.
Se recomienda tratamiento perioperatorio (neoadyuvante + adyuvante) o neoadyuvante solo con quimio-inmunoterapia. Los regímenes principales incluyen:
- Perioperatorio (Pembrolizumab – KEYNOTE-671): 4 ciclos de Quimio + Pembrolizumab, seguido de cirugía y 13 ciclos de Pembrolizumab adyuvante.
- Neoadyuvante solo (Nivolumab – CheckMate 816): 3 ciclos de Quimio + Nivolumab, seguido de cirugía.
La elección del régimen de quimioterapia (p. ej., cisplatino + pemetrexed/gemcitabina) depende de la histología.
La adición de inmunoterapia a la quimioterapia neoadyuvante ha demostrado mejorar significativamente los resultados, como la Respuesta Patológica Completa (CRp) y la Supervivencia Libre de Eventos (SLE).
- CheckMate 816 (Nivolumab): Mejoró la SLE (31.6 vs 20.8 meses) y la CRp (24% vs 2.2%) en comparación con quimioterapia sola.
- KEYNOTE-671 (Pembrolizumab): Demostró un beneficio en SG (HR=0.72) y SLE (HR=0.58), convirtiéndose en una opción de tratamiento primaria.
Estudios de referencia: CheckMate 816 (NEJM 2022), KEYNOTE-671 (NEJM 2023).
Este estudio de fase III estableció el tratamiento perioperatorio como una opción preferente al ser el primero en demostrar un beneficio estadísticamente significativo en Supervivencia Global (SG).
Diseño: Pacientes con CPNPC resecable (estadios II-IIIB) fueron aleatorizados a recibir 4 ciclos de Pembrolizumab + quimioterapia basada en cisplatino neoadyuvante, seguido de cirugía y hasta 13 ciclos de Pembrolizumab adyuvante, versus placebo + quimioterapia y placebo adyuvante.
| Resultado Clave | Pembrolizumab + QT | Placebo + QT | Hazard Ratio (IC 95%) / p-valor |
|---|---|---|---|
| Supervivencia Global (SG) a 24m | 80.9% | 77.6% | HR 0.72 (0.56–0.93); p=0.00517 |
| Supervivencia Libre de Eventos (SLE) a 24m | 62.4% | 40.6% | HR 0.58 (0.46–0.72); p<0.0001 |
| Respuesta Patológica Completa (pCR) | 18.1% | 4.0% | Diferencia: 14.2 pp; p<0.0001 |
| Respuesta Patológica Mayor (MPR) | 30.2% | 11.0% | Diferencia: 19.2 pp; p<0.0001 |
La demostración de beneficio en SG consolida a este régimen como el principal estándar de cuidado en este escenario.
El Rol Pronóstico de la Respuesta Patológica (pCR/MPR): La Respuesta Patológica Completa (pCR) se define como la ausencia de células tumorales viables en la pieza quirúrgica, mientras que la Respuesta Patológica Mayor (MPR) se define como ≤10% de tumor residual viable.
Alcanzar pCR o MPR es un potente predictor de mejores resultados a largo plazo. Análisis exploratorios sugieren que los pacientes que alcanzan pCR tienen un pronóstico tan favorable que el beneficio adicional de la inmunoterapia adyuvante podría ser marginal, abriendo una discusión futura sobre la posibilidad de desescalar el tratamiento en estos excelentes respondedores.
Consejo Clínico: Siempre que un paciente con CPNPC resecable (sin mutaciones EGFR/ALK) tenga indicación de quimioterapia preoperatoria, se debe considerar la adición de inmunoterapia. Recomendamos la estrategia perioperatoria completa (neo + adyuvante) en la mayoría de los casos, especialmente en aquellos que no logran una respuesta patológica mayor (MPR) o completa (pCR). Sin embargo, la inmunoterapia neoadyuvante sola es una opción adecuada, particularmente para pacientes que alcanzan pCR o que experimentan toxicidades limitantes.
Tabla Resumen de Terapias Neoadyuvantes
| Terapia | Rama de Control | Impacto Principal en Supervivencia | Estudio Clave |
|---|---|---|---|
| Quimio + Nivolumab (Neoadyuvante) | Quimioterapia sola | Mejora en SLE (31.6 vs 20.8 meses; HR=0.63) | CheckMate 816 |
| Quimio + Pembrolizumab (Perioperatorio) | Quimioterapia + Placebo | Mejora en SG (HR=0.72) y SLE (HR=0.58) | KEYNOTE-671 |
| Quimio + Durvalumab (Perioperatorio) | Quimioterapia + Placebo | Mejora en SLE (HR=0.68) | AEGEAN |
| Quimio + Nivolumab (Perioperatorio) | Quimioterapia + Placebo | Mejora en SLE a 18 meses (70.2% vs 50%; HR=0.58) | CheckMate 77T |