Manual de Oncología Interactivo – basado en guías NCCN y ESMO 2024/2025
2. Mama: Enfermedad con Indicación de Neoadyuvancia
Guía interactiva para el manejo preoperatorio del cáncer de mama.
Tratamiento Neoadyuvante
Manejo de la Axila (cN+)
Para pacientes con axila clínicamente positiva (cN+) al inicio, el manejo después de la quimioterapia neoadyuvante (QTN) es crucial. El objetivo es desescalar la cirugía si se logra una respuesta ganglionar.
- Estudios SENTINA y ACOSOG Z1071: Demostraron que la biopsia de ganglio centinela (BGC) post-QTN es factible, pero con una tasa de falsos negativos del 12-14%. Esta tasa disminuye a <10% si se resecan ≥3 ganglios o se utiliza doble marcaje (tecnecio + colorante azul).
- Targeted Axillary Dissection (TAD): Consiste en marcar con un clip el ganglio positivo confirmado por biopsia antes de la QTN. Durante la cirugía, se realiza la BGC y se extirpa selectivamente el ganglio clipado. Esta técnica reduce la tasa de falsos negativos a <2% y es el estándar actual.
- Omisión de Disección Axilar: Si la axila se negativiza (ypN0) tras la QTN, se puede omitir la disección axilar completa, con una tasa de recidiva axilar a 5 años <2%.
La terapia neoadyuvante permite evaluar la quimiosensibilidad del tumor in vivo. Alcanzar una Respuesta Patológica Completa (RCp) —ausencia de tumor invasivo en mama y ganglios— es el principal factor pronóstico.
El Residual Cancer Burden (RCB) es un índice que cuantifica la enfermedad residual y refina el pronóstico post-neoadyuvancia (RCB-0 = RCp; RCB-I = mínima; RCB-II = moderada; RCB-III = extensa).
| Subtipo de Tumor | RCp (RCB-0) SLE a 10 años | Enfermedad Extensa (RCB-III) SLE a 10 años |
|---|---|---|
| Triple-Negativo | 86% | 25% |
| HER2+ / RH- | 93% | 60% |
| HER2+ / RH+ | 91% | 45% |
| RH+ / HER2- | 81% | 52% |
La indicación de RT después de QTN y cirugía depende del estadio inicial y de la respuesta patológica.
- RT Obligatoria: Pacientes con enfermedad ganglionar residual (ypN+).
- RT Opcional/Evitable: El estudio NSABP B-51/RTOG 1304 demostró que en pacientes que eran cN1 al inicio pero lograron una respuesta ganglionar completa (ypN0) tras QTN, la omisión de la RT ganglionar regional no empeoró los resultados (SLE a 5 años: 92.7% sin RT vs. 93.4% con RT).
- Cáncer Inflamatorio: Siempre deben recibir RT a la pared torácica y campos ganglionares, independientemente de la respuesta.
Tratamiento Sistémico por Subtipo
Tumores HER-2 Positivos
El tratamiento neoadyuvante estándar es la quimioterapia basada en taxanos sin antraciclinas con bloqueo dual anti-HER2.
- Régimen Preferido: TCH-P (Docetaxel + Carboplatino + Trastuzumab + Pertuzumab) por 6 ciclos. El estudio TRAIN-2 demostró que añadir antraciclinas a este esquema no mejora la tasa de RCp (67% vs 68%) ni la supervivencia, pero sí aumenta la cardiotoxicidad.
Manejo Post-Neoadyuvancia
- Si se alcanza RCp: Continuar con Trastuzumab + Pertuzumab adyuvante hasta completar 1 año. En pacientes de alto riesgo inicial (cN+), este bloqueo dual es crucial.
- Si hay Enfermedad Residual: El estudio KATHERINE demostró que cambiar a Ado-trastuzumab emtansina (T-DM1) adyuvante por 14 ciclos reduce el riesgo de recurrencia o muerte en un 50% (HR 0.50; p<0.001) comparado con continuar Trastuzumab. Esto es el estándar de cuidado.
Tumores Triple-Negativos (TN)
La quimio-inmunoterapia neoadyuvante es el estándar para tumores ≥1-2 cm o con ganglios positivos.
- Régimen Preferido (KEYNOTE-522): Pembrolizumab + Quimioterapia (Paclitaxel semanal + Carboplatino) seguido de Pembrolizumab + (Doxorrubicina/Ciclofosfamida). Este régimen aumentó significativamente la RCp (64.8% vs 51.2%, p<0.001) y mejoró la supervivencia libre de eventos a 3 años (84.5% vs 76.8%; HR 0.63).
Manejo Post-Neoadyuvancia
- Si se alcanza RCp: Continuar con Pembrolizumab adyuvante hasta completar 1 año. La decisión debe ser individualizada, sopesando el excelente pronóstico de la RCp contra la toxicidad inmune.
- Si hay Enfermedad Residual:
- Estándar: Continuar con Pembrolizumab adyuvante.
- Opción adicional (CREATE-X): Añadir Capecitabina por 6-8 ciclos, que ha demostrado mejorar la supervivencia en este escenario.
- Mutación BRCA (OlympiA): Si la paciente tiene una mutación germinal de BRCA1/2, 1 año de Olaparib adyuvante es el tratamiento de elección, ya que mejora la supervivencia global (HR 0.68). Se puede considerar combinarlo con Pembrolizumab, aunque no hay datos de nivel 1.
Tumores RH Positivo / HER-2 Negativo
La indicación de QTN en este subtipo es más selectiva, ya que las tasas de RCp son bajas (10-20%). Se reserva para enfermedad localmente avanzada (T3-T4, N2-3) o para permitir cirugía conservadora.
- Régimen de QT: Se utilizan esquemas estándar con antraciclinas y taxanos (ej. ddAC → T semanal).
- Inmunoterapia (KEYNOTE-756): La adición de Pembrolizumab a la QTN en pacientes de alto riesgo (G3 o N+) aumentó la tasa de RCp (24.3% vs 15.6%; p<0.001). Los datos de supervivencia aún son inmaduros.
Manejo Post-Neoadyuvancia
La terapia adyuvante se intensifica en pacientes de alto riesgo, independientemente de la respuesta patológica.
- Alto Riesgo (≥4 GLs positivos, o 1-3 con G3/T≥5cm): Añadir 2 años de Abemaciclib a la hormonoterapia (estudio monarchE).
- Mutación BRCA con Enfermedad Residual: Si el score CPS-EG es ≥3, indicar 1 año de Olaparib adyuvante (estudio OlympiA).
- Hormonoterapia Neoadyuvante: Es una opción para pacientes ancianas/frágiles no candidatas a QT. Los inhibidores de aromatasa son superiores al tamoxifeno.
Manejo en Poblaciones Especiales
Tumores Refractarios a la Neoadyuvancia
En el raro caso de progresión de la enfermedad durante la QTN, se debe re-estadificar para descartar metástasis a distancia. Si la enfermedad sigue siendo local, una opción es la quimio-radioterapia preoperatoria para intentar rescatar la operabilidad. Regímenes como RT con cisplatino/gemcitabina semanal o capecitabina han mostrado eficacia.
Pacientes Ancianas/Frágiles con Tumor RH+
Para pacientes no candidatas a QT, la hormonoterapia neoadyuvante con un inhibidor de aromatasa durante 6-12 meses es una estrategia segura y eficaz para reducir el tamaño tumoral y permitir una cirugía menos extensa. Las tasas de respuesta clínica superan el 50-60%.
Recidiva Locorregional
Tras una recidiva locorregional, es mandatorio realizar una re-estadificación completa, preferiblemente con PET-TC, ya que hasta un 20-30% de las pacientes tendrán metástasis a distancia sincrónicas.
Recidiva Post-Mastectomía
El tratamiento debe ser multimodal. Se considera QT sistémica (similar a enfermedad metastásica), seguida de resección quirúrgica si es factible, y RT a la pared torácica y ganglios regionales. El estudio CALOR demostró que la QT adyuvante después de la resección de una recidiva mejora la supervivencia, especialmente en tumores RH-negativos.
Recidiva Post-Cirugía Conservadora y RT
El tratamiento estándar es la mastectomía de rescate. La supervivencia a 5 años tras este procedimiento es del 65-85%. La indicación de terapia sistémica adyuvante sigue los mismos principios del estudio CALOR y las recomendaciones para enfermedad de alto riesgo (ej. considerar abemaciclib/olaparib si cumplen criterios).
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Ensayos Neoadyuvantes en Cáncer de Mama (2025)
Este resumen agrupa los principales estudios neoadyuvantes de cáncer de mama por subtipo tumoral. Para cada ensayo se indican la población estudiada, el diseño, las intervenciones comparadas, los resultados más relevantes (tasas de respuesta patológica completa ‒pCR‒, supervivencia libre de eventos o recidiva) y el tipo de tratamiento.
Cáncer de mama HER2‑positivo
| Estudio | Población / Diseño | Ramas | Resultados Clave | Tipo de Intervención |
|---|---|---|---|---|
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NeoSphere
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Fase II aleatorizado (n=417), tumores HER2+ T2–T4N0–1 | Grupo B: pertuzumab + trastuzumab + docetaxel vs Grupo A: trastuzumab + docetaxel (grupos C y D evaluaban otras combinaciones) | La combinación triple alcanzó pCR de 45,8% vs 29% con trastuzumab + docetaxel. A 5 años, PFS fue 86% vs 81% a favor de la triple terapia. | Bloqueo dual anti‑HER2 con quimioterapia |
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NeoALTTO
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Fase III aleatorizado (n=455), HER2+ T2–T4 | Lapatinib + trastuzumab + paclitaxel vs trastuzumab + paclitaxel vs lapatinib + paclitaxel | pCR de 51,3% con la combinación vs 29,5% con trastuzumab y 24,7% con lapatinib. Mayor toxicidad gastrointestinal y hepática con lapatinib. | Bloqueo dual anti‑HER2 (lapatinib oral + trastuzumab) con quimioterapia |
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KRISTINE
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Fase III aleatorizado (n=444), HER2+ operable | T‑DM1 + pertuzumab vs docetaxel + carboplatino + trastuzumab + pertuzumab | pCR inferior con T-DM1 + pertuzumab (44,4%) vs quimio + doble bloqueo (55,7%). Menos efectos adversos graves pero mayor riesgo de progresión local. | Conjugado anticuerpo‑fármaco (T‑DM1) frente a quimioterapia con bloqueo dual |
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TRAIN‑2
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Fase III (n=438), HER2+ estadio II–III | Bloqueo dual (pertuzumab + trastuzumab) con quimio antraciclínica vs sin antraciclina | Tasas de pCR (67% vs 68%) y SLE a 3 años (92,7% vs 93,6%) similares. Menor cardiotoxicidad y sin leucemia secundaria sin antraciclinas. | Desescalada de quimioterapia/ bloqueos anti‑HER2 |
Cáncer de mama triple negativo
| Estudio | Población / Diseño | Ramas | Resultados Clave | Tipo de Intervención |
|---|---|---|---|---|
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KEYNOTE‑522
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Fase III aleatorizado (n=1174), TNBC estadio II–III | Neoadyuvante: quimioterapia + pembrolizumab, seguido de adyuvante pembrolizumab vs quimioterapia neoadyuvante + placebo | pCR fue 64,8% con pembrolizumab vs 51,2% con placebo. A 36 meses, SLE 84,5% vs 76,8% (HR 0,63). | Inmunoterapia anti‑PD‑1 combinada con quimioterapia |
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IMpassion031
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Fase III doble ciego (n=333), TNBC estadio II–III | Atezolizumab + nab‑paclitaxel → doxorubicina/ciclofosfamida vs placebo + quimioterapia estándar | pCR fue 58% con atezolizumab vs 41% con placebo. En PD-L1+, pCR fue 69% vs 49%. | Inhibidor de PD‑L1 con quimioterapia |
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GeparNuevo
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Fase II aleatorizado (n=174), TNBC | Durvalumab + quimioterapia vs placebo + quimioterapia | pCR fue 53,4% con durvalumab y 44,2% con placebo (incremento de 9 puntos, no significativo). | Inhibidor de PD‑L1 con quimioterapia |
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BrighTNess
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Fase III aleatorizado (n=634), TNBC | Paclitaxel semanal con: (i) carboplatino + veliparib, (ii) carboplatino, o (iii) placebo; seguido de AC | Añadir carboplatino mejoró pCR y EFS. A 4,5 años, redujo el riesgo de eventos (HR 0,57). Veliparib no aportó beneficio. | Quimioterapia intensificada (carboplatino; ± PARP-i) |
Cáncer de mama HER2‑negativo con mutación BRCA1/2
| Estudio | Población / Diseño | Ramas | Resultados Clave | Tipo de Intervención |
|---|---|---|---|---|
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NEOTALA
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Fase II abierto (n=61), pacientes con mutación germinal BRCA1/2 y enfermedad HER2‑negativa | Talazoparib monoterapia durante 24 semanas antes de cirugía | pCR de 45,8% (revisión central) y 49,2% (intención de tratar). Actividad significativa sin quimioterapia combinada. | Inhibidor de PARP (talazoparib) |
Cáncer de mama luminal (HR+/HER2‑negativo)
| Estudio | Población / Diseño | Ramas | Resultados Clave | Tipo de Intervención |
|---|---|---|---|---|
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Nivolumab + quimio
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Fase III doble ciego (n=510), pacientes ER+/HER2– de alto riesgo y grado 2–3 | Quimioterapia antraciclínica + taxanos con nivolumab vs quimioterapia + placebo | Añadir nivolumab incrementó la pCR a 24,5% vs 13,8%. Beneficio mayor en tumores PD-L1+ (44,3% vs 20,2%). | Inhibidor de PD-1 combinado con quimioterapia |
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PALLET
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Fase II aleatorizado (n=307), mujeres postmenopáusicas con ER+/HER2– ≥2 cm | Letrozol (14 sem) vs letrozol + palbociclib | Palbociclib redujo Ki-67 pero no aumentó la tasa de respuesta clínica (54,4% vs 49,5%) ni la pCR (muy infrecuentes). | Inhibidor de CDK4/6 añadido a terapia endocrina |
Observaciones Generales
Enfermedad HER2‑positiva
Los regímenes con doble bloqueo anti‑HER2 y quimioterapia (NeoSphere, NeoALTTO, TRAIN‑2) logran tasas elevadas de pCR, mientras que T‑DM1 neoadyuvante ofrece menos pCR y peor supervivencia libre de eventos que la quimioterapia estándar (KRISTINE). La desescalada mediante omitir antraciclinas (TRAIN‑2) consigue resultados similares con menor toxicidad.
Cáncer triple negativo
La incorporación de inmunoterapia (pembrolizumab o atezolizumab) al tratamiento neoadyuvante mejora de forma significativa las tasas de pCR y la supervivencia libre de eventos. Otros inhibidores de PD‑L1 como durvalumab muestran tendencia favorable pero sin significación estadística. La intensificación con carboplatino mejora la pCR y la EFS, mientras que añadir veliparib no ofrece beneficio.
Mutación germinal BRCA
En pacientes con mutación BRCA1/2, el inhibidor de PARP talazoparib logró pCR cercanas al 50 % en monoterapia, sugiriendo que algunas pacientes pueden evitar quimioterapia combinada.
Tumores luminales
En tumores luminales, el objetivo principal de la terapia neoadyuvante es reducir la proliferación (Ki‑67) y facilitar la cirugía; los estudios con inhibidores de CDK4/6 como palbociclib reducen Ki‑67 pero no aumentan la tasa de respuesta completa clínica ni la pCR.