Definición de categorías T, N y M

Categoría	Descripción resumida
T0–T1	Tumor ausente o limitado a pleura parietal ipsilateral. Psum ≤ 12 mm, sin invasión de fisuras ni estructuras vecinas.
T2	Invasión de pleura ipsilateral con afectación de fisuras, grasa mediastínica o pared torácica aislada.
T3	Tumor pleural extenso con invasión de grasa mediastínica, pericardio o pared torácica.
T4	Invasión de estructuras mayores (costillas, diafragma, corazón, grandes vasos, pleura contralateral o derrame pericárdico maligno).
N0–N2	Gradiente de compromiso ganglionar regional (ipsilateral, contralateral o supraclavicular).
M0–M1	Ausencia o presencia de metástasis a distancia.

Agrupamiento TNM

• Estadio I: T1N0M0
• Estadio II: T2N0M0 / T1N1M0
• Estadio IIIA: T3N0M0 / T1N2M0 / T2–T3N1–N2M0
• Estadio IIIB: T4N0–N2M0
• Estadio IV: cualquier T, cualquier N, M1

La OMS 2021 reconoce tres subtipos de mesotelioma: Epitelioide, Sarcomatoide y Bifásico. Marcadores como la pérdida de BAP1 o MTAP, o la deleción de CDKN2A, son clave para el diagnóstico.

Alteraciones Genéticas Frecuentes

Gen afectado	Frecuencia aproximada	Comentario
BAP1	>50%	Predomina en subtipo epitelioide.
NF2	~38%	Asociado a inactivación de merlina.
CDKN2A/B	~35%	Frecuente en sarcomatoide.

Los mesoteliomas exhiben baja carga mutacional y, hasta la fecha, no se recomiendan test moleculares predictivos de rutina.

Evaluación Inicial Recomendada

• Análisis de sangre (Hemograma, DHL, etc.).
• TC de tórax y abdomen superior.
• RM torácica (para valorar invasión).
• PET-CT (en candidatos a cirugía).
• Toracoscopia diagnóstica y biopsia pleural amplia (estándar de oro).
• Mediastinoscopia o EBUS si se planifica cirugía.
• Laparoscopia exploradora (en tumores próximos al diafragma).

Sensibilidad diagnóstica: La citología del líquido pleural es insuficiente (~40%), mientras que la toracoscopia alcanza una sensibilidad del 98%. ⚠️ El diagnóstico requiere confirmación de invasión tisular.

Errores en estadificación clínica: La imagenología subestima la extensión real de la enfermedad. Hasta un 80% de los casos en estadio I clínico son reclasificados a estadios más avanzados tras la cirugía.

La edad avanzada y el subtipo sarcomatoide se asocian a peor supervivencia. Por otro lado, las mutaciones germinales en BAP1 se asocian a un mejor pronóstico.

Estudio / Revista	Año	Diseño / Fase	Principales Hallazgos	Implicación Clínica
Cancer 72:389	1993	Estudio clínico	La toracoscopia tiene una sensibilidad del 98% vs 40% de la citología.	Establece la toracoscopia como el estándar diagnóstico.
J Thorac Oncol 7:1631	2012	Análisis de 1.056 casos	80% de los estadios I clínicos son reclasificados a estadios superiores tras la cirugía.	La imagen subestima la extensión real de la enfermedad.
J Thorac Oncol 14:1718	2019	Observacional	La RM torácica es superior a la TC para definir la resecabilidad.	La RM es clave en la planificación quirúrgica.
Semin Roentgenol 48:323	2013	Serie quirúrgica	El PET-CT detecta enfermedad extratorácica en ~10% de candidatos a cirugía.	Optimiza la selección de pacientes para cirugía.
J Clin Oncol 36:3485	2018	Cohorte genética	Las mutaciones germinales en BAP1 se asocian a una mejor supervivencia global.	Factor pronóstico importante.
J Clin Oncol 43:1006	2025	Guía ASCO	Recomendación de ofrecer test genético germinal a todos los pacientes.	Establece el consejo genético como un estándar de cuidado.

Estadio I

Para pacientes altamente seleccionados en centros especializados, se puede considerar un enfoque multimodal agresivo.

• Cirugía: La elección entre Pleurectomía/decorticación (P/D) y Neumonectomía extrapleural (EPP) es controvertida. Históricamente, la EPP se asociaba con alta morbi-mortalidad. Estudios más recientes, incluyendo el ensayo MARS2, sugieren que añadir cirugía (principalmente P/D) a la quimioterapia no mejora la supervivencia e incrementa los eventos adversos, cuestionando el rol de la cirugía radical en enfermedad temprana.
• Quimioterapia Adyuvante: 4 ciclos de cisplatino + pemetrexed es el estándar para pacientes elegibles post-cirugía.
• Radioterapia Adyuvante: Se considera principalmente tras una EPP para mejorar el control local, pero no de rutina tras una P/D.

Etapas II y III

Estos estadios se consideran mayoritariamente incurables y el tratamiento se enfoca en un enfoque multimodal para control de la enfermedad y prolongación de la supervivencia.

• Quimioterapia de Inducción: Para pacientes con resecabilidad marginal y buen estado funcional, se recomienda quimioterapia neoadyuvante con cisplatino + pemetrexed para reducir el tumor y re-evaluar la posibilidad de una cirugía (preferiblemente P/D).
• Quimioterapia Paliativa: Para pacientes no candidatos a cirugía, la quimioterapia con platino + pemetrexed es el estándar, pudiendo complementarse con radioterapia paliativa.

Esquemas de Quimioterapia

La base del tratamiento sistémico es la combinación de un platino con pemetrexed. La elección entre cisplatino, carboplatino u oxaliplatino dependerá del estado funcional del paciente, comorbilidades y perfil de toxicidad esperado.

Tabla Maestra de Evidencia (Resumen Integral)

Tema	Mensaje Clave	Fuente
EPP vs P/D	La EPP tiene mayor morbi-mortalidad temprana; la P/D muestra un mejor perfil de seguridad con eficacia similar en varias series.	J Thorac Cardiovasc Surg 135:620, 2008
MARS	La EPP dentro de un enfoque multimodal empeoró la supervivencia en este ensayo de viabilidad.	Lancet Oncol 12:763, 2011
MARS2	La cirugía (principalmente P/D) + quimioterapia empeoró la supervivencia en comparación con la quimioterapia sola (19.3 vs 24.8 meses).	Lancet Respir Med 12:457, 2024
Factores pronósticos post-cirugía	Pacientes con histología epitelioide, ganglios negativos y márgenes libres tienen el mejor pronóstico (SG a 5 años del 46%).	J Thorac Oncol 13:1638, 2018
Adyuvancia Platino+Pemetrexed	En cohortes tratadas con multimodalidad, la mediana de supervivencia alcanza los 30 meses.	Lung Cancer 71:75, 2011
RT Hemitorácica post-EPP	No demostró beneficio en un estudio aleatorizado y no se recomienda de rutina.	Lancet Oncol 16:1651, 2015

Recomendación Terapéutica

Primera Línea

• Epitelioide:
  • Nivolumab + Ipilimumab (CheckMate 743).
  • Pemetrexed + Cisplatino + Bevacizumab (MAPS).
  • Pemetrexed + Platino + Pembrolizumab (KEYNOTE-483).
• No Epitelioide (Sarcomatoide/Bifásico):
  • Nivolumab + Ipilimumab es la opción preferente, demostrando un beneficio de supervivencia sustancialmente mayor en este subgrupo (SG 18.1 vs 8.8 meses).

Líneas Subsiguientes

• Tras progresión a inmunoterapia y/o quimioterapia, las opciones incluyen reexposición a platino/pemetrexed si hubo buena respuesta previa, o combinaciones como Gemcitabina ± Ramucirumab (RAMES).
• La inmunoterapia (Nivolumab ± Ipilimumab) también es una opción en segunda línea si no se usó previamente.

Medidas de Soporte Clave

• Pleurodesis con talco: Altamente eficaz (~90%) para el control del derrame pleural sintomático.
• Suplementación con Pemetrexed: Es obligatorio administrar ácido fólico y vitamina B12 para reducir la toxicidad hematológica, así como dexametasona para prevenir el rash cutáneo.

Claves de Práctica y Evidencia

El estudio CheckMate 743 estableció la combinación de Nivolumab + Ipilimumab como un estándar de primera línea, mostrando un beneficio en supervivencia global sobre la quimioterapia estándar. Este beneficio fue más pronunciado en la histología no epitelioide. Para la histología epitelioide, el estudio MAPS demostró que añadir Bevacizumab a la quimioterapia con cisplatino/pemetrexed también mejora la supervivencia, ofreciendo una alternativa válida a la inmunoterapia. Más recientemente, KEYNOTE-483 añadió otra opción con la combinación de quimio-inmunoterapia (platino/pemetrexed + pembrolizumab).

En la recaída, el estudio RAMES demostró que añadir Ramucirumab a la Gemcitabina mejora significativamente la supervivencia global (13.8 vs 7.5 meses), estableciéndolo como una opción preferente en segunda línea.

Tabla de Estudios – Estadio IV

Estudio / Revista	Año	Fase / Diseño	Población / Ramas	Supervivencia Reportada
CheckMate 743 – Lancet	2021	Fase III	Nivo+Ipi vs Plat+Pem	SG global 18.1 vs 14.1 m (HR 0.74). No epitelioide: 18.1 vs 8.8 m.
MAPS – Lancet	2016	Fase III	Cis+Pem vs Cis+Pem+Bev	Mejora en SG (HR 0.76).
KEYNOTE-483 – Lancet	2023	Fase III	Plat+Pem+Pembro vs QT	SG 17.3 vs 16.1 m (HR 0.79).
Plat+Pem vs Cis solo – JCO	2003	Fase III	Cis+Pem vs Cis solo	OS 12 vs 9 m (HR 0.77).
RAMES – Lancet Oncol	2021	Fase II	Gem+Ram vs Gem (2ª línea)	SG 13.8 vs 7.5 m (HR 0.71).
CONFIRM – Lancet Oncol	2021	Fase III	Nivolumab vs Placebo (pretratados)	SG 9.2 vs 6.6 m (HR 0.72).

Etapificación

Se propone una etapificación basada en el Índice de Carcinomatosis Peritoneal (ICP), afectación ganglionar y metástasis a distancia.

• T1-T4: Se definen por rangos crecientes del ICP (de 1-10 a >30).
• Estadios I-III: Combinan las categorías T, N y M para estratificar el pronóstico.

Como Etapificar

La evaluación incluye analítica, TC de tórax/abdomen/pelvis, y videolaparoscopia en casos dudosos. El PET/TC no es de rutina, pero puede ser útil para detectar afectación ganglionar, un factor de mal pronóstico.

Tratamiento

Estrategia Preferente (Sugarbaker)

Para pacientes seleccionados, la peritonectomía (cirugía citorreductora) seguida de quimioterapia intraperitoneal hipertérmica (HIPEC) es el tratamiento con mayor potencial curativo. El régimen más utilizado es cisplatino + doxorrubicina. Esto debe realizarse en centros de alto volumen con experiencia.

Quimioterapia Sistémica

Para pacientes no candidatos a cirugía/HIPEC, el tratamiento es paliativo con quimioterapia sistémica, generalmente platino + pemetrexed, extrapolando los datos del mesotelioma pleural. La inmunoterapia (ipilimumab + nivolumab) también se considera una opción por extrapolación.

Puntos Finos de la Cirugía y HIPEC

El éxito de esta estrategia depende de lograr una citorreducción completa. En series de centros expertos, la mediana de supervivencia puede alcanzar los 53 meses. Factores como un ICP bajo, ganglios negativos, bajo Ki-67 e histología epitelioide seleccionan a los pacientes con mayor probabilidad de beneficio.

Tabla de Estudios – Mesotelioma Peritoneal

Estudio / Centro	Año	Diseño / Fase	N / Intervención	Supervivencia Reportada
Eur J Surg Oncol 32:948	2006	Serie	100	N-: SG a 5 años 50%; N+: todos fallecieron <2 años.
Semin Oncol 29:51	2002	Serie	51 / HIPEC (cis/doxo) + paclitaxel IP	SG mediana 56 meses.
J Clin Oncol 27:6237	2009	Registro Multiinstitucional	401	SG mediana 53 meses.
Lung Cancer 64:211	2009	Programa de Acceso Expandido	109 / Pemetrexed +/- platino	SG mediana 10.3 meses (paliativo).