Recomendación (evaluación inicial mínima):

La evaluación inicial debe ser exhaustiva pero dirigida, con el objetivo de identificar subgrupos tratables o descartar primarios ocultos comunes sin someter al paciente a procedimientos innecesarios.

• Anamnesis y Exploración Física Completas: Esencial para buscar pistas. Antecedentes de tabaquismo (pulmón), alcoholismo (cabeza y cuello, esófago), o historia familiar de cáncer (mama, colon) son cruciales. El examen físico debe incluir piel, ganglios, mamas, y tacto rectal/ginecológico.
• Analítica Básica: Un hemograma y perfil bioquímico pueden revelar pistas (ej. anemia por sangrado oculto, hipercalcemia por metástasis óseas).
• TC Toracoabdominal: Es la modalidad de imagen fundamental. Permite evaluar los sitios primarios más frecuentes (pulmón, páncreas, riñón, etc.) y la extensión de la enfermedad metastásica.
• PET-TC: No es para todos los casos. Su mayor utilidad se observa en pacientes con enfermedad limitada (ej. adenopatía cervical aislada) donde un tratamiento locorregional agresivo podría ser curativo si se identifica o presume un primario regional.
• Pruebas Dirigidas: Se solicitan solo si hay sospecha. Una RM mamaria en mujeres con adenopatía axilar, o endoscopias si hay síntomas gastrointestinales.
• Marcadores Tumorales: Su uso indiscriminado no es útil. Se reservan para sospechas específicas: AFP/β-HCG en varones jóvenes con enfermedad en línea media (células germinales), Cromogranina A si la histología sugiere un tumor neuroendocrino, o PSA en hombres con metástasis óseas.

Notas clave: El CUP es un diagnóstico de exclusión. Su incidencia ha disminuido gracias a la mejora en técnicas de imagen y patología molecular. A pesar de esto, el pronóstico general sigue siendo pobre, con una mediana de supervivencia que raramente supera el año. El adenocarcinoma es el subtipo más común. Los hallazgos de autopsias, que señalan al pulmón y páncreas como los primarios más frecuentes, subrayan la agresividad inherente de estos tumores que debutan con metástasis sin un primario clínicamente aparente.

Inmunohistoquímica (IHC)

La IHC es el primer paso crucial tras la biopsia para acotar el origen del tumor. Un panel básico inicial suele incluir citoqueratinas (CK7, CK20) y marcadores de linaje. Por ejemplo, un patrón CK7+/CK20- es típico de tumores de pulmón, mama u ovario, mientras que CK7-/CK20+ es altamente sugestivo de origen colorrectal. Marcadores adicionales como TTF-1 (pulmón, tiroides), CDX-2 (intestino), receptores hormonales (mama, ginecológico) o PSA (próstata) ayudan a refinar el diagnóstico. A pesar de su utilidad, la IHC solo logra asignar un origen probable en un 20-30% de los casos, lo que justifica la necesidad de análisis más avanzados.

Pruebas Moleculares

Perfiles de Expresión Génica y Clasificadores de IA

Cuando la IHC no es concluyente, estas pruebas analizan la expresión de docenas o miles de genes (ARN) para comparar el patrón del tumor con una base de datos de tumores conocidos. Plataformas como CancerTYPE ID® o Tempus TO pueden asignar un tejido de origen con una precisión del 85-98%. La idea es que al identificar el primario (ej. «perfil molecular compatible con cáncer de pulmón»), se puede administrar una terapia dirigida a ese tipo de cáncer, que teóricamente sería más efectiva que una quimioterapia empírica. Sin embargo, los ensayos clínicos (GEFCAPI 04, estudio japonés) han arrojado resultados mixtos. El ensayo Fudan CUP-001 es uno de los primeros en mostrar un beneficio claro en PFS (9.6 vs 6.6 meses), sugiriendo que la terapia guiada por clasificador molecular puede ser superior, aunque se necesita confirmar el beneficio en supervivencia global.

Secuenciación de Nueva Generación (NGS)

Recomendación: Se debe realizar NGS (en tejido o sangre/cfDNA) en la mayoría de los pacientes con CUP y buen estado general. A diferencia de los clasificadores de origen, el objetivo del NGS es buscar alteraciones moleculares accionables independientemente del origen del tumor. Esto ha cobrado una importancia crítica con la aprobación de terapias agnósticas (que funcionan basadas en un biomarcador, no en el tipo de cáncer). Hallazgos como inestabilidad de microsatélites (MSI-H), alta carga mutacional (TMB-H), o fusiones de genes como NTRK y RET pueden abrir la puerta a tratamientos muy eficaces (inmunoterapia, inhibidores de tirosina quinasa). El estudio CUPISCO validó esta estrategia: tras una quimioterapia inicial, los pacientes que recibieron un tratamiento de mantenimiento guiado por los hallazgos del NGS tuvieron una mejor supervivencia libre de progresión, especialmente aquellos con una diana molecular clara.

Tabla 1. Epidemiología, Presentación y Rol de PET-TC

Tabla 3. Pruebas de Expresión/IA y Terapias Guiadas por Sitio

Tabla 4. NGS, Biomarcadores Agnósticos y Terapias Dirigidas

Adenocarcinoma sin características especiales

Este es el escenario más común (~60%). Para pacientes con buen estado general (PS 0-2), la quimioterapia empírica con un doblete basado en platino es el estándar. No hay un régimen superior a otro, pero Paclitaxel + Carboplatino es una opción comúnmente utilizada por su balance favorable de eficacia y toxicidad. La mediana de supervivencia con estos esquemas se sitúa en torno a los 8-13 meses. Para pacientes con enfermedad limitada a un solo sitio (oligometastásica), se debe considerar un tratamiento local con intención curativa (cirugía o radioterapia) tras confirmar que no hay más enfermedad oculta.

En segunda línea, la evidencia es más escasa. La inmunoterapia (ej. Nivolumab, Pembrolizumab) ha mostrado actividad modesta (ORR ~20%), con mayores beneficios en pacientes con biomarcadores como TMB alta. Combinaciones más recientes como anti-PD-1 + antiangiogénicos + quimioterapia (Fudan CUP-002) muestran resultados muy prometedores en 2ª línea, con una ORR superior al 50% y una mediana de SG de 24.6 meses, lo que podría cambiar el paradigma de tratamiento.

Carcinomas y adenocarcinomas pobremente diferenciados e indiferenciados

Este grupo se trata de forma similar a los adenocarcinomas sin rasgos especiales, ya que no se ha demostrado un beneficio claro con regímenes diferentes. Sin embargo, es absolutamente crítico en este subgrupo descartar un síndrome de tumor de células germinales extragonadal, especialmente en hombres jóvenes con enfermedad en la línea media. Ante la mínima sospecha, se deben usar regímenes basados en cisplatino, que son curativos en una proporción de tumores germinales.

Tabla de Evidencia — Tratamiento Sistémico

Descripción

Este es un subgrupo curable y de alta prioridad para ser identificado dentro de los CUP, especialmente en aquellos pobremente diferenciados. Las claves para la sospecha son:

• Perfil del paciente: Varones jóvenes, típicamente alrededor de los 40 años.
• Localización: Enfermedad confinada a la línea media, como masas en el mediastino o en el retroperitoneo.
• Marcadores: Elevación de AFP y/o β-HCG.
• Genética: Presencia de anomalías en el cromosoma 12 (como el isocromosoma 12p), que son patognomónicas de tumores de células germinales.

Recomendación terapéutica

Ante la sospecha, el tratamiento debe ser agresivo y basado en cisplatino, similar al de los tumores germinales de testículo. Regímenes como BEP, VIP, o TIP son estándar. Es fundamental no demorar este tratamiento, ya que puede ser curativo.

Descripción

Este grupo de tumores se define por la expresión de marcadores neuroendocrinos (cromogranina, sinaptofisina). La distinción más importante es entre tumores bien diferenciados (indolentes) y carcinomas pobremente diferenciados o de células pequeñas (agresivos).

• Bien diferenciados (Ki67 < 2%): Crecimiento lento, a menudo asintomáticos durante mucho tiempo.
• Pobremente diferenciados/Células Pequeñas (Ki67 > 20%): Crecimiento rápido, enfermedad sintomática y diseminada al diagnóstico, pero muy sensibles a la quimioterapia basada en platino.

Recomendación

El tratamiento depende enteramente de esta distinción:

• Agresivos: Se tratan de forma idéntica a un carcinoma pulmonar de células pequeñas, con quimioterapia basada en platino y etopósido.
• No agresivos: Se manejan según las guías de tumores neuroendocrinos, que pueden incluir observación, análogos de la somatostatina, o terapias dirigidas.

Notas editoriales: Para la estadificación, el PET-CT con Ga-68 (DOTATATE) es superior para los tumores bien diferenciados (indolentes), mientras que el PET-CT con FDG es mejor para los tumores agresivos y pobremente diferenciados.

Carcinomatosis Peritoneal en Mujeres

Si una mujer presenta carcinomatosis peritoneal y la patología muestra un adenocarcinoma papilar o seroso, se debe asumir un origen ovárico o peritoneal primario y tratarla como un cáncer de ovario avanzado (cirugía citorreductora y quimioterapia basada en platino/taxano). Estos casos tienen un pronóstico significativamente mejor que otros CUP con carcinomatosis.

Adenocarcinoma Axilar en Mujeres

Un adenocarcinoma aislado en ganglios axilares en una mujer es, hasta que se demuestre lo contrario, un cáncer de mama oculto. Es imperativo realizar una RM mamaria, que puede identificar el tumor primario hasta en un 75% de los casos. El tratamiento debe ser el de un cáncer de mama con afectación axilar: manejo locorregional de la axila y la mama (cirugía y/o radioterapia) y terapia sistémica (quimio, hormonal, anti-HER2) según el subtipo molecular.

Adenocarcinoma con PSA Elevado en Hombres

Esto se considera un cáncer de próstata metastásico. El tratamiento es la terapia de deprivación androgénica, a la que se puede añadir quimioterapia (Docetaxel) o un antiandrógeno de nueva generación, según la extensión de la enfermedad y el estado del paciente.

Adenocarcinoma con Perfil Sugestivo de Colon

Un perfil IHC CK7-/CK20+/CDX2+ es altamente específico de un origen colorrectal. Se debe realizar una colonoscopia. El tratamiento debe seguir las guías del cáncer de colon metastásico, lo que se asocia a una supervivencia significativamente mejor que el tratamiento empírico para CUP.

Carcinoma de Células Escamosas (CECC) Metastásico

• Ganglios Cervicales: La primera sospecha es un primario de cabeza y cuello. El PET-TC es la prueba de imagen de elección. La positividad para p16 (VPH) es un factor de buen pronóstico. Si no se halla el primario, el cuello se trata con intención curativa (cirugía y/o quimiorradioterapia) como si fuera un primario de orofaringe.
• Ganglios Inguinales: Es muy raro que el primario no se encuentre tras un examen exhaustivo de la piel de las extremidades inferiores, genitales y región anorrectal. Si realmente es un CUP, el tratamiento es la disección inguinal.