Guía de Pruebas Genéticas en Carcinoma Epitelial de Ovario (EOC)

Pruebas Genéticas en Carcinoma Epitelial de Ovario (EOC)

Guía práctica y profunda para la toma de decisiones clínicas

1. Recomendación Central: Qué, a Quién y Cuándo

A TODAS las pacientes con EOC, independientemente de histología, edad o antecedentes, se recomienda:

BRCA1/BRCA2: Idealmente en un panel NGS ampliado.
Si el test germinal es negativo:
- Test somático tumoral para BRCA1/2 y HRD (especialmente relevante en estadios III–IV).
- MMR/MSI en tejido (IHQ para dMMR ± MSI por NGS).
En recaída: Evaluar HER2 y receptor de folato α (FRα) en la muestra inicial o de la recaída.

Si se detecta una mutación patógena germinal, es mandatorio derivar a asesoramiento genético para la paciente y su familia.

2. Qué Panel Pedir (Mínimos Recomendados)

Categoría	Genes / Biomarcadores	Motivo / Implicación
Predisposición hereditaria	BRCA1, BRCA2	Sensibilidad a iPARP; riesgo familiar.
Vía HR (recombinación homóloga)	PALB2, RAD51C, RAD51D, BRIP1	HRD, potencial sensibilidad a iPARP.
MMR / MSI	MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 (IHQ) ± MSI por NGS	dMMR/MSI para inmunoterapia; síndrome de Lynch.
Ampliado recomendado	Panel NGS con predisposición y alteraciones somáticas	Captura de dianas y fenotipos HRD.
Recaída (terapias dirigidas)	HER2 (IHQ/ISH), FRα (IHQ)	Trastuzumab deruxtecan; mirvetuximab soravtansina.

3. Orden Sugerido de Pruebas (Algoritmo Operativo)

3.1 Diagnóstico Inicial

Panel germinal NGS (incluye BRCA1/2 y genes de predisposición: PALB2, RAD51C/D, BRIP1, MMR, etc.).
Si es germinal (+) → confirmar variante, consejería familiar y plan preventivo.
Si es germinal (–):
- Somático tumoral: BRCA1/2 y HRD (indicado en estadios III–IV).
- MMR por IHQ (si no incluido aún) ± MSI por NGS.

Perla práctica: Si se comienza por somático y sale una mutación patógena, se debe confirmar con un test germinal para esclarecer su origen, lo cual tiene un gran impacto familiar y de seguimiento.

3.2 Recaída

Revisar/actualizar: HER2 (IHQ/ISH) y FRα (IHQ; positividad definida como +2/+3 en ≥75% de células).
Si el test de FRα inicial fue negativo o limítrofe, considerar repetirlo, ya que cambia en aproximadamente un 20% de los casos en la recaída.

4. Interpretación y Frecuencia de Hallazgos

Hallazgo	Frecuencia / Notas	Relevancia Clínica
BRCA germinal (alto grado seroso)	~13%	Mantenimiento/terapias con iPARP; riesgo familiar.
BRCA somático	~7%	Misma sensibilidad a iPARP que germinal.
HRD (por BRCA u otros mecanismos)	Hasta ≈50% en alto grado seroso	Predice mayor beneficio con iPARP.
dMMR/MSI	~3% (más en endometrioide, mucinoso, células claras)	Opción de inmunoterapia en recaída.
HER2 sobreexpresión 3+	5–6% (alto grado seroso)	Trastuzumab deruxtecan en recaída.
FRα alto	Subconjunto clínicamente relevante	Mirvetuximab soravtansina en resistencia a platino.

5. HRD: Cómo Testear y Qué Significa

Clave: Un resultado HRD+ (positivo) predice un mayor beneficio con inhibidores de PARP (iPARP), incluso en pacientes sin mutaciones en BRCA (wild-type). Sin embargo, un test HRD «negativo» no excluye completamente el beneficio clínico en ciertos subgrupos, por lo que siempre se debe contextualizar con la respuesta al platino.

5.1 Plataformas y Características

Plataforma	¿Qué mide?	Punto de Corte	Fortalezas	Limitaciones / FN
myChoice CDx (Myriad)	BRCA1/2 (variante + reordenamientos) + firma HRD (LOH, LST, TAI)	≥42 = HRD+	Validada en ensayos fase III para seleccionar iPARP.	Falsos negativos 15–18% (no captura todo HRD).
FoundationOne (LOH alta)	LOH genómica	Umbral propio (LOH “alta”)	Utilizada en ensayos ARIEL y ATHENA.	El cribado LOH sola puede perder ≈20% de casos HRD que myChoice detecta.

6. Biomarcadores de Recaída: HER2 y FRα

Biomarcador	Cómo Medir	Umbral de Positividad	¿Cuándo/Por qué Repetir?	Terapia Asociada
HER2	IHQ (± ISH si 2+)	IHQ 3+	Cambios clónales; considerar en recaída.	Trastuzumab deruxtecan
FRα	IHQ	2+ o 3+ en ≥75% de células	~20% cambian en recaída; repetir si es negativo/limítrofe inicial.	Mirvetuximab soravtansina (resistencia a platino)

7. Errores Frecuentes y Cómo Evitarlos

Empezar solo por somático y no confirmar germinal: Si el somático es (+), se debe confirmar en línea germinal para decisiones familiares y prevención.
Asumir que somático (–) descarta germinal: No es así. El test somático tiene ≈5% de falsos negativos (p. ej., grandes deleciones).
No solicitar HRD en estadios III–IV si BRCA germinal es negativo: El estado HRD puede ser positivo por otros mecanismos genéticos.
No evaluar dMMR/MSI: Es imprescindible para identificar oportunidades de inmunoterapia y sospechar síndrome de Lynch.
No revaluar FRα/HER2 en recaída: Sus estados pueden cambiar y abrir nuevas opciones de terapias dirigidas.

8. Informe Ideal (Checklist para el Laboratorio)

Germinal (sangre/saliva)

Metodología (NGS + MLPA/reordenamientos).
Variantes patogénicas/posiblemente patogénicas (con nomenclatura HGVS).
Clasificación de variantes de significado incierto (VUS) separada.
Cobertura promedio y límites de detección.

Somático (tejido/parafina o biopsia reciente)

BRCA1/2 somático (incluye reordenamientos si es posible).
HRD (plataforma usada, cut-off y resultado).
MMR por IHQ (MLH1/MSH2/MSH6/PMS2) ± MSI por NGS.
En recaída: HER2 (IHQ ± ISH), FRα (IHQ con porcentaje e intensidad).
Limitaciones preanalíticas (viabilidad tumoral, % celularidad).

Apéndice: Tabla Rápida de Acciones por Resultado

Resultado	Acción Terapéutica / Seguimiento
BRCA (germinal o somático) patógeno	Elegible a iPARP según escenario; consejería (si es germinal).
HRD+ (cut-off validado)	Refuerza beneficio con iPARP (incluso en BRCA WT).
dMMR / MSI-H	Considerar inmunoterapia (especialmente en recaída) y estudio de Lynch.
HER2 IHQ 3+	En recaída, considerar trastuzumab deruxtecan.
FRα alto (2+/3+ en ≥75%)	En resistencia a platino, considerar mirvetuximab soravtansina.
Somático negativo con alta sospecha	Completar/confirmar con estudio germinal (FN somático ~5%).

Cuadro Comparativo de Plataformas de Estudio HRD

Plataforma	¿Qué Mide?	Punto de Corte	Fortalezas y Ensayos Asociados	Limitaciones