Manual de Oncología Interactivo
Basado en guías NCCN y ESMO 2024/2025
Cáncer de Próstata Metastásico Resistente a Castración (mCRPC)
1. Primera línea en mCRPC sin NHA previa
Recomendación Práctica
Mantener castración y escoger preferentemente Abiraterona (1000 mg/d + prednisona 5 mg c/12h) o Enzalutamida (160 mg/d) en pacientes no anaplásicos con respuesta a ADT >6 meses. Considerar docetaxel si hay anaplasia o respuesta a castración <6 meses.
Fundamentos Clave
- Abiraterona (COU-AA-302): En quimio-naïve asintomáticos, aumentó rPFS (16.5 vs 8.3m) y SG (34.7 vs 30.3m).
- Enzalutamida (PREVAIL): En quimio-naïve (incl. met. viscerales), aumentó rPFS (20.0 vs 5.4m) y SG (35.3 vs 31.3m).
- vs Bicalutamida: Enzalutamida mostró PFS superior (TERRAIN, STRIVE).
Tabla — mCRPC 1L (sin NHA previa)
| Estudio | Fase | Ramas | Resultados principales | Enlace |
|---|---|---|---|---|
| COU-AA-302 | III | Abiraterona+pred vs Placebo+pred | rPFS 16.5 vs 8.3 m (HR 0.53); SG 34.7 vs 30.3 m (HR 0.81). | NEJM |
| PREVAIL | III | Enzalutamida vs Placebo | rPFS 20.0 vs 5.4 m (HR 0.32); SG 35.3 vs 31.3 m (HR 0.77). | NEJM |
| TERRAIN | II | Enzalutamida vs Bicalutamida | PFS 15.7 vs 5.8 m. | ScienceDirect |
| STRIVE | II | Enzalutamida vs Bicalutamida | PFS 19.4 vs 5.7 m. | ASCO Pubs |
2.Combinaciones con iPARP en 1L
Recomendación Práctica
Priorizar combinaciones iPARP + NHA en mutaciones BRCA1/2 (germinales o somáticas). En no-BRCA HRR+, el beneficio es más modesto. En HRR-negativa, usar con cautela.
Tabla — iPARP en 1L mCRPC
| Estudio | Fase | Biomarcador | Ramas | Resultados principales | Enlace |
|---|---|---|---|---|---|
| PROpel | III | No seleccionado + HRR | AAP+olaparib vs AAP | Global rPFS HR 0.66; SG final HR 0.81 (no sig.). Señal fuerte en BRCA. | PubMed |
| MAGNITUDE | III | HRR+ | AAP+niraparib vs AAP | BRCA rPFS 19.5 vs 10.9 m (HR 0.55); SG sin diferencia. | PubMed |
| TALAPRO-2 | III | Global y HRR-def. | ENZA+talazoparib vs ENZA | Global rPFS HR 0.63; HRR-def HR 0.45; SG inmadura. | Nature |
3.Post-docetaxel (etapa sensible)
Evidencia Clave
- COU-AA-301 (post-docetaxel): Abiraterona ↑ SG 15.8 vs 11.2 m (HR 0.74).
- AFFIRM (post-docetaxel): Enzalutamida ↑ SG 18.4 vs 13.6 m (HR 0.63).
4.Fenotipo Anaplásico/Agresivo
Recomendación Práctica
En presencia de anaplasia o resistencia <6 meses a ADT, priorizar quimioterapia con docetaxel (± platino) por encima de NHA de inicio.
Cuándo sospechar
PSA bajo con alta carga tumoral, metástasis líticas, masa pélvica voluminosa, marcadores neuroendocrinos elevados, progresión rápida (≤6m tras ADT).
5.Estrategia de “Steroid-Switch”
Cuándo considerarlo
En progresión bioquímica aislada con abiraterona, en pacientes clínicamente estables, se puede cambiar de prednisona a dexametasona 0.5 mg/d.
Evidencia
Series prospectivas y estudios de fase II (Fenioux 2019, SWITCH 2018) muestran estabilización o reducción de PSA en ≈35-56% de los pacientes, pero el impacto en SG/SLP no está establecido.
6.Resumen Ejecutivo (mCRPC 1L)
- ✓Sin NHA previa, no anaplásico: Abiraterona o Enzalutamida.
- ✓BRCA1/2 mutado: Preferir iPARP+NHA.
- ✓Anaplasia / Resistencia rápida a ADT: Docetaxel.
- ✓Post-docetaxel: Abiraterona o Enzalutamida.
7.mCRPC post-NHA
Elección del Esquema de Docetaxel
El estándar es Docetaxel 75 mg/m² q3w (TAX 327) o 50 mg/m² q2w (menor toxicidad, Kellokumpu-Lehtinen 2013).
Considerar tratamiento intermitente (~12 semanas) en pacientes con comorbilidades para reducir toxicidad sin perder eficacia en SG (PRINCE).
Actividad de Docetaxel post-ARSI
Docetaxel conserva actividad, aunque las tasas de respuesta de PSA pueden ser menores (≈35-40% en series retrospectivas).
Manejo del PSA Flare
Un aumento transitorio del PSA en los primeros 2 ciclos es posible (≈15–20%) y no implica fracaso si el paciente está clínicamente estable. No suspender tratamiento prematuramente.
8.mCRPC post-NHA y Docetaxel
Elección Preferente
Si PET-PSMA es positivo, la terapia con [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 es la primera opción, demostrando beneficio en SLPr y SG (VISION) y superando a cabazitaxel en respuesta y toxicidad (TheraP).
Si no es elegible/disponible, usar Cabazitaxel. La dosis se personaliza (25, 20 o 16 mg/m²) según el perfil del paciente. El estudio CARD demostró su superioridad frente a cambiar de NHA.
Secuenciación Hormonal y Rescate
Si la quimioterapia no es una opción, la secuencia Abiraterona → Enzalutamida es preferible a la inversa, aunque con beneficio modesto. Como rescate en casos seleccionados, [²²⁵Ac]Ac-PSMA-617 puede ser una opción.
9.Tratamiento Guiado por Biomarcadores y Escenarios Específicos
mCRPC con Alteraciones HRR
Priorizar iPARP (Olaparib, Rucaparib) en pacientes con mutaciones en BRCA1/2, ATM y otros genes HRR, basado en estudios como PROfound y TRITON2. La alternativa es quimioterapia con platino.
mCRPC Óseo-Sintomático (sin metástasis viscerales)
Radio-223 es la opción de elección, demostrando beneficio en SG (ALSYMPCA). No combinar con abiraterona (ERA-223) por aumento de fracturas.
Salud Ósea
Usar inhibidores de osteólisis (Denosumab o Ácido Zoledrónico) para reducir eventos óseos sintomáticos (SREs).
Fenotipo Neuroendocrino / «Anaplásico»
En caso de sospecha (progresión agresiva, PSA bajo, etc.), confirmar con biopsia. El tratamiento se basa en quimioterapia con platino (cisplatino/etopósido o carboplatino+taxano).
Resumen sobre Cáncer de Próstata Metastásico Resistente a la Castración (mCRPC)
Guía rápida de manejo y estratificación
Puntos Clave
- Definición: Progresión pese a T sérica <50 ng/dL. Mantener ADT siempre.
- 1ª Línea (quimio-naive): Abiraterona o Enzalutamida son el estándar para pacientes asintomáticos/oligosintomáticos.
- Secuenciación: Evitar NHA→NHA si progresión rápida (<12m). Preferir Cabazitaxel (estudio CARD).
- Terapia Dirigida (HRR): Olaparib/Rucaparib en pacientes con mutaciones HRR (especialmente BRCA1/2) tras progresión a un NHA.
- Terapia Dirigida (PSMA): ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 para pacientes PSMA-positivo tras NHA y taxano.
- Enfermedad Ósea: Ra-223 en pacientes sintomáticos sin metástasis viscerales. Denosumab/Zoledrónico para prevenir eventos esqueléticos en todos los pacientes con metástasis óseas.
1) CONCEPTOS Y PRINCIPIOS GENERALES
Definición: Progresión clínica, radiológica o bioquímica pese a testosterona en rango de castración, manteniendo ADT (castración) durante todas las líneas posteriores.
Ejes terapéuticos: nuevos antiandrógenos (abiraterona, enzalutamida), quimioterapia con taxanos (docetaxel/cabazitaxel), inhibidores de PARP (para alteraciones HRR, sobre todo BRCA1/2), radioligandos (¹⁷⁷Lu-PSMA-617 en PSMA-positivo), radio-223 (enfermedad ósea sintomática sin vísceras), y agentes antirresortivos (denosumab/zoledrónico).
Objetivos: prolongar supervivencia global (SG), retrasar progresión radiográfica (SLPr), paliar dolor/esqueléticas, preservar calidad de vida (CdV).
2) PRIMERA LÍNEA (SIN EXPOSICIÓN PREVIA A NUEVOS ANTIANDRÓGENOS)
Recomendación: Mantener castración y ofrecer abiraterona + prednisona o enzalutamida en pacientes asintomáticos/oligosintomáticos; ambos retrasan QT y mejoran SG.
[Tabla 2.1] Estudios clave en 1ª línea mCRPC (sin NHA previa)
| Estudio | Fase | Brazos | Población | Endpoint(s) primarios | Resultados clave |
|---|---|---|---|---|---|
| COU-AA-302 | III | AAP vs P+P | mCRPC quimio-naive, sin vísceras | SLPr, SG | SLPr 16,5 vs 8,3 m (HR 0,53); SG 34,7 vs 30,3 m (HR 0,81) |
| PREVAIL | III | Enza vs placebo | mCRPC quimio-naive | SLPr, SG | SLPr 20,0 vs 5,4 m (HR 0,32); SG 35,3 vs 31,3 m (HR 0,77) |
| TERRAIN / STRIVE | II | Enza vs bicalutamida | mCRPC | PFS | PFS 15,7 vs 5,8 m (TERRAIN); 19,4 vs 5,7 m (STRIVE) |
3) ABIRATERONA O ENZALUTAMIDA TRAS DOCETAXEL
Recomendación: En pacientes previamente expuestos a docetaxel, abiraterona o enzalutamida mantienen beneficio clínico.
[Tabla 3.1] Estudios clave de NHA post-docetaxel
| Estudio | Fase | Brazos | Endpoint primario | Resultados clave |
|---|---|---|---|---|
| COU-AA-301 | III | AAP vs P+P | SG | 15,8 vs 11,2 m (HR 0,74); ↑SLPr, PSA, CdV |
| AFFIRM | III | Enza vs placebo | SG | 18,4 vs 13,6 m (HR 0,63); ↑SLPr/PSA/evento óseo |
4) SECUENCIA Y LUGAR DE LA QUIMIOTERAPIA CON TAXANOS
Recomendación: Docetaxel sigue siendo referencia. Tras NHA y docetaxel, cabazitaxel es preferible a “cambiar a otra NHA” si la progresión fue rápida.
[Tabla 4.1] Estudios clave de Taxanos en mCRPC
| Estudio | Fase | Brazos | Población | Endpoint | Resultados clave |
|---|---|---|---|---|---|
| TAX-327 | III | DTX q3s vs semanal vs mitox | mCRPC | SG | 19,2 vs 16,3 m (q3s vs mitox) |
| TROPIC | III | Cabazitaxel 25 vs mitox | post-DTX | SG | 15,1 vs 12,7 m (HR 0,70) |
| PROSELICA | III | Cabazi 20 vs 25 | post-DTX | SG (no-inf) | C20 no-inf; ↓toxicidad; C25 ↑PSA/ORR |
| CARD | III | Cabazi vs cambiar NHA | post-DTX + NHA | SLPr (prim) | SLPr 8,0 vs 3,7 m; SG 13,6 vs 11,0 m |
| CABASTY | III | 16mg/m² q2s vs 25mg/m² q3s | ≥65 a | Seguridad | ↓≥G3 neutropenia; eficacia comparable |
5) TERAPIA DIRIGIDA POR PSMA (RADIOLIGANDOS)
Recomendación: En PSMA-positivo tras NHA y ≥1 taxano, considerar ¹⁷⁷Lu-PSMA-617. Con selección estricta por PET PSMA/FDG, puede emplearse antes que cabazitaxel.
[Tabla 5.1] Estudios clave de Radioligandos PSMA
| Estudio | Fase | Brazos | Selección | Endpoints | Resultados |
|---|---|---|---|---|---|
| VISION | III | Lu-PSMA + SOC vs SOC | PET-PSMA (≥captación hepática) | SLPr, SG | SLPr 8,7 vs 3,4 m; SG 15,3 vs 11,3 m |
| TheraP | II | Lu-PSMA vs cabazitaxel | PET-PSMA alto + PET-FDG concordante | PSA50, PFS | PSA50 66% vs 37%; PFS mejor; SG similar |
6) ALTERACIONES EN GENES DE REPARACIÓN (HRR): PARP-i
Recomendación: En alteraciones BRCA1/2 (y selectas HRR), olaparib o rucaparib tras progresión a NHA (y usualmente taxano). Mayor beneficio en BRCA.
[Tabla 6.1] Estudios clave de PARP-i en mCRPC
| Estudio | Fase | Población (genes) | Brazos | Endpoint | Resultados |
|---|---|---|---|---|---|
| PROfound | III | HRR (Cohorte A: BRCA1/2, ATM) | Olaparib vs Enza/Abi | SLPr (prim) | SLPr 7,39 vs 3,55 m (HR 0,34) |
| TOPARP-B | II | HRR variados | Olaparib (300/400 mg) | Tasa resp/SLP | BRCA1/2 con mayores tasas y SLP (~8 m) |
| TRITON2 | II | BRCA1/2 ± otros HRR | Rucaparib | ORR | ORR ~47% BRCA; beneficio mantenido |
7) ENFERMEDAD ÓSEA SINTOMÁTICA: RADIO-223
Recomendación: Radio-223 (55 kBq/kg q4s ×6) mejora SG y retrasa eventos esqueléticos sintomáticos. Evitar su uso concomitante con abiraterona (↑fracturas).
[Tabla 7.1] Estudios clave de Radio-223
| Estudio | Fase | Criterios clave | Brazos | Resultados |
|---|---|---|---|---|
| ALSYMPCA | III | Óseo sintomático, sin vísceras, LN <3 cm | Ra-223 vs placebo | SG 14,9 vs 11,3 m; ↓SSE |
| ERA-223 | III | mCRPC óseo | Abi+P con o sin Ra-223 | Sin beneficio; ↑fracturas en combinación |
8) PREVENCIÓN DE EVENTOS ESQUELÉTICOS
Recomendación: En mCRPC con metástasis óseas, usar denosumab 120 mg SC q4s o zoledrónico 4 mg IV (q4–12s). Denosumab fue superior a zoledrónico.
[Tabla 8.1] Estudios clave de Antirresortivos
| Estudio | Diseño | Comparación | Hallazgos |
|---|---|---|---|
| Fizazi 2011 | Fase III, doble ciego | Denosumab vs Zoledrónico | ↓SRE con denosumab (18%); buena tolerancia |
| CALGB/ZOOM-like | No inferioridad | Zoledrónico q12s vs q4s | q12s no inferior; posible ↓ONM |
9) HISTOLOGÍA NEUROENDOCRINA / ANAPLÁSICA
Recomendación: Ante progresión visceral agresiva con PSA bajo, rebiopsiar. Si carcinoma de células pequeñas puro: cisplatino/etopósido; si adenocarcinoma con rasgos NE: considerar platino + taxano.
10) MINI-ALGORITMO ESQUEMÁTICO
1. Confirmar mCRPC y mantener ADT:
Realizar perfil molecular HRR (tumor/ctDNA) y PET-PSMA si está disponible.
2. Primera Línea (sin NHA previa):
AAP o Enza (si asintomático/oligosintomático).
3. Post-docetaxel y/o NHA:
- Si progresión rápida a NHA → Cabazitaxel (20-25 mg/m² q3s; en ≥65a/frágil, 16 mg/m² q2s + G-CSF).
- Si alteración HRR+ → Olaparib o Rucaparib (en BRCA) tras NHA.
- Si PSMA+ (tras NHA + taxano) → ¹⁷⁷Lu-PSMA-617.
- Si óseo sintomático sin vísceras → Radio-223 (no con abiraterona).
4. Soporte Óseo (Siempre):
Optimizar con Denosumab o Ácido Zoledrónico.
Cáncer de Próstata mCRPC: Cuestionario Interactivo
Test de conocimientos sobre el manejo del Cáncer de Próstata Resistente a la Castración Metastásico.