Manual de Oncología Interactivo – basado en guías NCCN y ESMO 2024/2025
Cáncer de Próstata Metastásico Sensible a Castración (mHSPC)
1. Principios de Manejo Inicial
Base del Tratamiento
Supresión sostenida de testosterona (ADT) con agonista/antagonista de LHRH u orquiectomía.
Intensificación Temprana (Preferida)
Añadir un andrógeno de nueva generación (abiraterona, enzalutamida, apalutamida o darolutamida) a la ADT mejora rPFS/OS en la mayoría de los subgrupos. (PubMed, NEJM)
Docetaxel
Útil sobre todo en alto volumen/alto riesgo; hoy suele considerarse dentro de triplete (con NHA) o cuando los NHA no están disponibles/contraindicados. (ASCO Publications)
Tripletes (ADT + Docetaxel + NHA)
- Darolutamida (ARASENS): mejora OS vs ADT+docetaxel. (NEJM)
- Abiraterona (PEACE-1): mejora rPFS y OS en mHSPC de novo, con toxicidad manejable. (The Lancet)
Elección de LHRH
Los antagonistas (p.ej., degarelix) evitan el “flare” inicial y podrían asociarse a menor riesgo CV en ciertos perfiles; considerar en pacientes con síntomas severos o riesgo CV elevado. (PMC)
2. ¿Quién debe intensificarse?
Alto Volumen
Definición CHAARTED: ≥4 lesiones óseas (≥1 extra axial) y/o metástasis viscerales. Preferir NHA ± docetaxel (triplete). (PubMed)
Bajo Volumen / Oligometastásico
ADT+NHA; añadir RT al primario puede beneficiar OS en bajo volumen (STAMPEDE). (The Lancet)
3. Radioterapia (RT)
RT al Tumor Primario
- STAMPEDE: Beneficio de OS en bajo volumen. (The Lancet)
- HORRAD: No beneficio global; señales en <5 metástasis. (PubMed)
- PEACE-1 (análisis): Puede prolongar rPFS en bajo volumen con intensificación sistémica. (The Lancet)
RT Dirigida a Metástasis (SABR)
En oligometástasis recurrente: individualizar; evidencia sugiere control local y retraso de cambio sistémico. (ScienceDirect)
4. ADT Intermitente vs. Continua
Un meta-análisis (15 ECA, n≈6856) mostró no inferioridad de ADT intermitente en OS, con mejorías en calidad de vida. Es una opción en bajo volumen, asintomáticos, o con efectos adversos relevantes. (JAMA Network)
5. Salud Ósea
El zoledronato no mejora OS en mHSPC, pero reduce fracturas clínicas en M1 (análisis de STAMPEDE). Valorar prevención de eventos óseos y salud ósea integral (calcio/vitamina D, DEXA, ejercicio). El uso de agentes modificadores óseos se asoció con menos eventos óseos en análisis post hoc. (UroToday, PMC)
6. Marcadores de Pronóstico
Nadir de PSA: Niveles ≤0,2 ng/mL tras inicio de ADT se asocian a mejores resultados. Utilízalo para counseling y vigilancia. (PubMed)
7. Recomendación Práctica (Resumen)
- Iniciar ADT (considerar antagonista en alto riesgo CV o síntomas).
- Añadir NHA (abiraterona/enza/apa/daro) en todos los aptos.
- Considerar triplete en alto volumen de novo (ARASENS o PEACE-1).
- En bajo volumen, valorar RT al primario además de ADT+NHA.
- Si hay toxicidad/comorbilidades: ADT sola o intermitente.
- Implementar plan de salud ósea y monitorizar PSA nadir.
Tabla Maestra — Ensayos de Intensificación en mHSPC
| Estudio (año) | Fase | Ramas | Endpoint Clave | rPFS / OS Mediana / HR | EA ≥3 (%) | Enlace |
|---|---|---|---|---|---|---|
| CHAARTED (2018) | III | ADT+doce vs ADT | OS | OS: 57,6 vs 47,2 m / HR 0,72 | 29,6 vs NR | PubMed |
| STAMPEDE-Doce (2019) | III | ADT±docetaxel | OS (M1) | Beneficio OS global (especial en M1) | 52 vs 32 | The Lancet |
| LATITUDE (2017) | III | ADT+abi vs ADT | rPFS, OS | rPFS: 33,0 vs 14,8 m / OS: HR 0,66 | 21 vs 10 | PubMed |
| STAMPEDE-Abi (2019) | III | ADT+abi vs ADT | FFS/OS | HR OS ~0,60 | 47 vs 33 | PubMed |
| ENZAMET (2019) | III | ADT+enza vs ADT+AA 1ªg | OS, PFS | PFS HR 0,45 / OS HR 0,70 | 57 vs 43 | PubMed |
| ARCHES (2019) | III | ADT+enza vs ADT | rPFS, OS | HR rPFS 0,39–0,53 / OS favorable | 24,3 vs 25,6 | ASCO Pubs |
| TITAN (2021) | III | ADT+apa vs ADT | rPFS, OS | HR rPFS 0,48–0,65 / HR OS 0,65 | 42,2 vs 40,8 | PubMed |
| ARANOTE (2024) | III | ADT+daro vs ADT | rPFS | HR 0,54 / OS inmaduro | 35,5 vs 35,7 | PubMed |
| ARASENS (2022) | III | Triplete (ADT+doce+daro) vs ADT+doce | OS | HR OS 0,68 | AEs similares | NEJM |
| PEACE-1 (2022) | III | Triplete (ADT+doce+abi) vs ADT+doce | rPFS, OS | rPFS ↑ / OS ↑ (de-novo M1) | HTA ↑ leve | PubMed |
Otras Evidencias Clave
Radioterapia al Tumor Primario en mHSPC
| Estudio | Población | Intervención | Principal Resultado | Enlace |
|---|---|---|---|---|
| STAMPEDE (2018) | mHSPC de novo | ADT±RT al primario | OS mejoró en bajo volumen | PubMed |
| HORRAD (2019) | mHSPC (óseas) | ADT±RT al primario | No mejoró OS global; señales en <5 metástasis | PubMed |
| PEACE-1 (2023) | mHSPC bajo vol. | ADT±doce±abi±RT | rPFS más larga con RT; OS sin diferencia | The Lancet |
Estrategia de ADT Intermitente
| Evidencia | Diseño | Resultado Clave | Enlace |
|---|---|---|---|
| Magnan 2015 | Meta-análisis 15 ECA | OS no inferior vs continua; mejor QoL | JAMA |
Mini-calculadora Clínica (Orientativa)
- Respuesta Temprana: Si PSA nadir ≤0,2 ng/mL a los 6–9 meses → pronóstico más favorable. Si >0,2 o nadir rápido y alto, re-valorar.
- Perfil CV y “Flare”: En dolor intenso/compresión o alto riesgo CV → preferir antagonista LHRH (degarelix).
- Salud Ósea: Si M1 en ADT prolongada → considerar zoledronato para reducir fracturas.
Comentario Editorial (Síntesis)
La evidencia moderna respalda de forma consistente la intensificación temprana del mHSPC con NHA y, en alto volumen de novo, la terapia triplete. La RT al primario debe considerarse en bajo volumen. En pacientes frágiles o con prioridades de calidad de vida, la ADT intermitente es una alternativa válida. Finalmente, no olvidar la salud ósea y la estratificación dinámica basada en PSA nadir para ajustar expectativas.
Tratamiento Alternativo sin Supresión de Testosterona
1. Contexto clínico y recomendación práctica
Monoterapia con antiandrógenos (AAP/ENZA/APA sin castración) puede controlar PSA y enfermedad en subgrupos seleccionados que rechazan o no pueden recibir supresión androgénica (ADT). Sin embargo, la evidencia histórica con antiandrógenos periféricos “clásicos” (bicalutamida/flutamida/nilutamida) muestra peor SG vs castración médica/quirúrgica. Por ello, esta estrategia debe reservarse para casos excepcionales con consentimiento informado claro. (PubMed)
Prevención de ginecomastia/dolor mamario (muy frecuente con monoterapia antiandrogénica): tamoxifeno 20 mg/día o RT profiláctica de mama 10 Gy en dosis única; el tamoxifeno suele superar a la RT cuando el evento ya está establecido. (PubMed)
Estrategia local en oligometástasis si no habrá ADT: la RT dirigida a metástasis (SABR/MDT) puede demorar inicio de ADT y prolongar PFS, especialmente si se tratan todas las lesiones detectadas por PSMA PET/CT. (PubMed)
Recomendación resumida
- Si el paciente no acepta o no puede recibir ADT: considerar enzalutamida 160 mg/día o apalutamida 240 mg/día en monoterapia; discutir explícitamente que no es estándar y que la SG es inferior con antiandrógenos periféricos frente a castración en la literatura histórica. (PubMed, The Lancet)
- Prevenir ginecomastia/dolor mamario desde el inicio (tamoxifeno o RT 10 Gy). (PubMed)
- En oligometástasis (particularmente recaída): considerar MDT (SABR) ± estrategias intermitentes, con estadificación por PSMA PET cuando sea posible. (PubMed)
2. Evidencia clave — Monoterapia con antiandrógenos (sin ADT)
| Estudio | Fase / Diseño | Población | Ramas | Outcome(s) principal(es) | Resultados clave | Enlace |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Seidenfeld et al., 2000 | Revisión sistemática / meta-análisis | Avanzado | Antiandrógeno (no esteroidal) vs castración | SG, progresión, fallo tto., AEs | Peor SG y control con monoterapia vs castración. | PubMed |
| Cochrane 2014 (Kunath) | Revisión sistemática | Avanzado | NSAA vs LHRH/orquiectomía | SG, progresión | Menor eficacia de monoterapia NSAA en SG y progresión. | PubMed |
| Tombal 2014 | Fase II, brazo único | Hormone-naive | Enzalutamida monoterapia | Respuesta PSA (≥80%) | Alta tasa de respuesta PSA sostenida; no compara SG. | PubMed |
| LACOG 0415 (2022) | Fase II, aleatorizado | CSPC avanzado | (A) ADT+abi (B) Apa mono (C) Apa+abi | PSA ≤0,2 ng/mL sem 25 | Tasa sem 25: 75,6% (A), 60% (B), 79,5% (C). | PubMed |
Lectura editorial: La monoterapia con antiandrógenos de nueva generación puede ser útil en casos seleccionados sin ADT, pero hoy carece de ensayos fase III que demuestren beneficio en SG frente a las estrategias estándar. Su uso debe ser excepcional. (PubMed)
3. Prevención y manejo de ginecomastia/dolor mamario
| Estudio | Fase / Diseño | Intervención | Outcome | Resultados | Enlace |
|---|---|---|---|---|---|
| Tyrrell 2004 | Aleatorizado | RT profiláctica 10 Gy vs placebo | Ginecomastia | Reduce ginecomastia 85% → 52%. | PubMed |
| Boccardo 2005 | Aleatorizado | Tamoxifeno vs anastrozol vs placebo | Ginecomastia/dolor | Ginecomastia: 10% (tam), 51% (anas), 73% (placebo). | PubMed |
| Perdonà 2005 | Aleatorizado | Tamoxifeno vs RT mama vs observación | Ginecomastia/dolor | Tamoxifeno mejor para prevención y tratamiento. | PubMed |
| Revisión 2005 | Síntesis | — | Incidencias | ≈13% ginecomastia con LHRHa; > con antiandrógenos. | PMC |
Pauta práctica sugerida
- Profilaxis: iniciar tamoxifeno 20 mg/d desde el día 1 o una RT profiláctica 10 Gy.
- Evento establecido: tamoxifeno supera a RT para revertir ginecomastia y dolor. (PubMed)
4. Oligometástasis cuando se evita ADT: RT dirigida a metástasis (MDT)
| Estudio | Fase / Diseño | Población | Ramas | Outcome(s) | Resultados | Enlace |
|---|---|---|---|---|---|---|
| STOMP (5 años) | Fase II, aleatorizado | omCSPC (recaída) | MDT vs observación | Tiempo a ADT | Tendencia a demorar ADT (HR 0,57, p≈0,06). | UroToday |
| ORIOLE (2020) | Fase II, aleatorizado | omCSPC (≤3 lesiones) | SABR vs observación | Progresión (PFS) | 70% reducción riesgo progresión (HR 0,30). | JAMA |
| STOMP + ORIOLE (2022) | Análisis combinado | omCSPC | MDT vs observación | PFS | Beneficio consistente de MDT (HR 0,44). | ASCO Pubs |
| EXTEND (2023) | Fase II, aleatorizado | omPC | MDT + ADT intermitente vs ADT intermitente | PFS y PFS eugonadal | Mejoras significativas en ambos endpoints. | PubMed |
Lectura editorial: En varones que desean posponer o minimizar ADT, la MDT puede ser una herramienta para ganar tiempo y calidad de vida, especialmente si se tratan todas las lesiones definidas por PSMA PET. (PubMed)
Comentario Editorial (Síntesis)
- La monoterapia con NHA no es estándar, pero es una salida razonable cuando el paciente rechaza la castración, sabiendo que la evidencia histórica favorece a la castración en SG. (PubMed)
- Prevenir la ginecomastia desde el inicio es clave (tamoxifeno suele ser más eficaz que RT para un evento establecido; RT 10 Gy es una opción profiláctica). (PubMed)
- En oligometástasis, la MDT puede demorar ADT y mejorar PFS, especialmente con consolidación completa según PSMA PET. (PubMed, ASCO Publications)
Mini-algoritmo práctico
- Rechazo de ADT: Discutir ENZA o APA en monoterapia + profilaxis mamaria (tamoxifeno o RT).
- Oligometástasis (recaída): Considerar PSMA PET y MDT a todas las lesiones; opción de intermitencia.
- Progresión/alta carga: Explicar que el estándar con mejor evidencia de sobrevida sigue siendo ADT ± NHA.
Manejo de Efectos Adversos de la Supresión Androgénica (ADT)
1. Sofocos (Bochornos)
Recomendación práctica
Primera línea (no hormonal): gabapentina 300 mg VO cada 8 h (titulable), o venlafaxina XR 75 mg VO día, o oxibutinina 5 mg VO cada 12 h. Educación sobre gatillantes (estrés, calor, bebidas calientes) y medidas de enfriamiento. Resultados recientes apoyan oxibutinina 5 mg c/12 h para reducir número e intensidad de sofocos sin toxicidad ≥G3. (ASCO Publications)
Comentario editorial: Los SNRIs (p. ej., venlafaxina) y la gabapentina producen reducciones moderadas de sofocos; los tratamientos hormonales (progestinas/antiandrógenos esteroideos) suelen ser más eficaces, pero no se recomiendan por su impacto oncológico/metabólico. La evidencia con acupuntura es sugestiva, aún pendiente de confirmación controlada. (PubMed)
| Estudio | Diseño | Intervención | Resultado clave | Enlace |
|---|---|---|---|---|
| Alliance A222001 (2024) | Fase II, aleatorizado | Oxibutinina 5 mg c/12 h vs placebo | ↓ sofocos/día y ↓ puntaje de sofocos | ASCO Pubs |
| Loprinzi 2009 | Fase III, aleatorizado | Gabapentina 300–900 mg/d vs placebo | ↓ frecuencia de sofocos vs placebo | Annals of Oncology |
| Quella/Loprinzi 1998–99 | Serie/ensayo temprano | Venlafaxina | Respuesta >50% en 58–63% de casos | ASCO Pubs |
| Irani 2010 | Aleatorizado | Venlafaxina vs medroxiprogesterona | Hormonales > venlafaxina en control | PubMed |
| Acupuntura (2010) | Prospectivo | Acupuntura | Señales de beneficio; se requieren RCTs | PubMed |
2. Salud Ósea / Osteoporosis
Recomendación práctica
Indicar tratamiento si T-score ≤ −2,5 o FRAX: riesgo 10 a ≥3% cadera o ≥20% fractura mayor. Opciones: ácido zoledrónico 4 mg IV anual o denosumab 60 mg SC c/6 meses, más calcio 1000–1200 mg/d y vitamina D 800–1000 UI/d. (NEJM)
Puntos finos
- La ADT aumenta el riesgo de fracturas. (BioMed Central)
- Zoledronato y bisfosfonatos orales previenen pérdida de DMO. (PubMed, AUA)
- Denosumab aumenta DMO y reduce fracturas vertebrales a 3 años. (NEJM)
- Osteonecrosis mandibular (MRONJ): riesgo mayor con exposición prolongada. (PubMed)
- Calcio oral: asociable a ↑ riesgo CV en algunos metaanálisis. (BMJ)
| Estudio | Diseño | Intervención | Resultado | Enlace |
|---|---|---|---|---|
| Smith NEJM 2009 | Fase III, aleatorizado | Denosumab 60 mg SC c/6 m | ↑ DMO, ↓ nuevas fracturas vertebrales | NEJM |
| Israeli 2007 | RCT | Zoledronato 4 mg c/3 m | Previene pérdida de DMO en 1er año | PubMed |
| Greenspan 2007 | RCT | Alendronato 70 mg/sem | ↑ DMO (columna +3,7% a 1 año) | PubMed |
| Bolland BMJ 2011 | Metaanálisis | Calcio ± vit D | ↑ riesgo IAM; prudencia en alto RC | BMJ |
| Hoff 2008 | Cohorte | Bisfosfonatos IV | ↑ MRONJ con dosis/tiempo | PubMed |
Consejo
Sospecha de MRONJ → suspender antiresortivo y derivar a odontología; teriparatida 20 mcg SC/d × 8 sem puede acelerar resolución. (PubMed)
3. Disfunción sexual
Recomendación práctica
Individualizar: iPDE5 (sildenafilo/tadalafilo), dispositivos de vacío, inyección intracavernosa, o prótesis. El ejercicio regular (aeróbico + resistencia) mejora función sexual autorreportada. (PubMed)
4. Pérdida de masa muscular y fatiga
Recomendación práctica
Entrenamiento de resistencia (2–3 sesiones/sem) ± aeróbico. Varios RCTs muestran ↓ fatiga y ↑ capacidad muscular durante ADT. (PubMed)
5. Cambios cognitivos
Recomendación práctica
Monitorizar memoria, atención y función ejecutiva. Estudios muestran declives sutiles y un posible ↑ riesgo de demencia/Alzheimer con ADT (HR ~1,14–1,20). (BJUI, JAMA)
6. Otros efectos adversos frecuentes
Recomendación práctica
- Metabólico/cardiovascular: monitorizar peso, TA, lípidos, HbA1c.
- Tromboembolia/ictus: evaluar riesgo basal y duración de ADT.
- Caídas/fracturas: cribado de riesgo de caídas en cada visita.
Resumen Ejecutivo (Manejo de EAs)
- Sofocos: oxibutinina, gabapentina o venlafaxina XR.
- Hueso: denosumab c/6 m o zoledronato anual + Ca/Vit D.
- MRONJ: odontología previa; considerar teriparatida si establecida.
- Sexualidad: iPDE5 y ejercicio (aeróbico+fuerza).
- Sarcopenia/fatiga: resistencia 2–3/sem.
- Cognición/CV: monitorizar; el riesgo aumenta modestamente.
Cáncer de Próstata mHSPC: Cuestionario Interactivo
Test de conocimientos sobre el manejo del Cáncer de Próstata Hormono-Sensible Metastásico.